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1、神经系统血管炎的诊断和治疗,济南军区总医院神经内科 曹秉振,主要内容,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,原发性系统性血管炎,大血管炎 1、巨细胞动脉炎 2、高安氏病（Takayasu arteritis)中等血管的血管炎 1、结节性多动脉 2、血栓性闭塞性动脉炎（Buerger disease)3、川崎病（Kawasaki syndrome）,济南军区总医院神经内科,原发性系统性血管炎,小血管炎 Churg-Strauss 综合征 Wegeners granulomatosis Cryoglobulinemic vasculitis Behcets disease Microsc
2、opic polyangitis Schoenlein-Henoch purpura（过敏性紫癜）Cutaneous leukocytoklastic vasculitis,济南军区总医院神经内科,继发性血管炎,1、混合型结缔组织病 2、感 染,济南军区总医院神经内科,系统性红斑狼疮干燥综合症风湿性动脉炎,乙型肝炎病毒链球菌HIV巨细胞病毒组织胞浆菌病麻风,继发性血管炎,3、结节病4、药物：苯丙胺、丙基硫氧嘧啶5、肿瘤：淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、副肿瘤性6、放疗7、糖尿病,济南军区总医院神经内科,ANCA阳性的小血管炎,显微性多动脉炎(MPA)韦格纳肉芽肿(wG)变应性肉芽肿血管炎(CSS)药
3、物性小血管炎,济南军区总医院神经内科,血管炎的病理机制,T淋巴细胞介导的免疫反应B淋巴细胞介导的免疫反应 炎性细胞因子 免疫复合物 氧化应激 金属基质蛋白酶 内皮细胞损伤,济南军区总医院神经内科,ANCA阳性的小血管炎,显微性多动脉炎(MPA)韦格纳肉芽肿(wG)变应性肉芽肿血管炎(CSS)药物性小血管炎,济南军区总医院神经内科,原发性中枢神经系统血管炎,可出现在任何年龄，但以40-50岁发病多见，男性多见。大多数病例为隐匿性或亚急性起病，病程呈进行性，可有波动。临床症状多样性，可出现头痛、肢体瘫痪、感觉障碍、癫痫发作、精神症状及痴呆等表现。亦有报道出现颅神经障碍、中风、脑实质及蛛网膜下腔出血
4、。部分患者可有轻微发热，食欲不振等全身症状。,济南军区总医院神经内科,患者，女，25岁。因左侧肢体乏力伴言语障碍10月余 头颅MRI及增强扫描显示双侧额叶异常信号，不除外胶质瘤合并出血。腰穿压力220mmH2O，细胞及生化正常。,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,LCA,济南军区总医院神经内科,患者男性，32岁，因头痛1年余，发作性意识障碍伴肢体抽搐2小时于2001年11月9日入院。化验示血沉30，类风湿因子、狼疮系列、心磷脂抗体及ANCA均为阴性 脑电图呈弥漫性慢波改变、有尖慢波。腰穿CSF压力180，蛋白195mg，细胞数73个，糖氯化物正常，未查见真
5、菌及结核菌。,济南军区总医院神经内科,Masson,巨细胞动脉炎(颞动脉炎)是一种肉芽肿性的血管炎，多侵犯主动脉及分支，尤其是颅外段的颈动脉，多见于50岁以上的人群，临床表现为多发性肌痛、发热、体重减轻、单眼或双眼的视力降低，甚至失明，可出现中风但少见，颞动脉可有肿胀、触痛。少数患者可出现周围神经病表现（Pfadenhauer et al.,2007;Fineles and Arnold,2007)实验室检查无特异性，血沉多增快，但10%的患者可不高，C-反应蛋白多增高。颞动脉活检如发现血管炎改变，可确立诊断，但因血管炎的节段性累及特点，阴性结果不能除外本病。,济南军区总医院神经内科,济南军区
6、总医院神经内科,高安氏病 本病和颞动脉炎有相同的病理特征，均为肉芽肿性动脉炎，但该病多侵犯主动脉的近端。临床上多见于50岁以下，女性多见，1/3的患者可出现中枢神经的症状，多为动脉狭窄导致的脑低灌流综合症，或锁骨下动脉盗血。,济南军区总医院神经内科,患者，女，38岁。头痛伴抽搐3月余于2008年3月29日入院。化验检查：凝血检验、肝功、生化、心肌酶谱正常；抗O+类风湿因子、风湿多肽抗体、ANCA抗体、丙肝抗体、爱滋病及梅毒抗体阴性。血沉:41mm/h.MRA正常,济南军区总医院神经内科,血管彩超示：,1、左侧颈总动脉中段狭窄并上段返流（重度）2、右侧颈内动脉闭塞3、右侧颈外动脉狭窄（中度）4、
7、右侧椎动脉重度缺血改变5、双侧上肢深动脉缺血改变6、左侧锁骨下动脉起始段狭窄并返流（轻度）,济南军区总医院神经内科,结节性多动脉炎 结节性多动脉炎主要侵犯中小动脉，是一种系统性的坏死性血管炎。1/3-1/2的患者与HbsAg相关。本病可侵犯中枢及周围神经系统，75%的患者出现周围神经病，多表现为痛性多发性单神经病(Hagiwara et al.,2003)或者是感觉神经病(Harada et al.,2000)，个别病例可出现CIDP表现。,济南军区总医院神经内科,LCA,Elastic Masson,川崎病 主要发生在婴幼儿，是一种累及中等动脉的血管炎，患儿可表现为皮肤粘膜下淋巴结肿大、结膜
8、炎、耳咽红肿、肢端皮肤改变和冠状动脉病变，神经系统表现为癫痫发作、面瘫，少数情况下可出现中风。目前有一例患者报道出现感觉运动性神经病(Hicks et al.,1982).,济南军区总医院神经内科,Churg-Strauss综合症 Churg-Strauss综合症又称作过敏性肉芽肿性血管炎，是一种侵犯中小血管、以嗜酸细胞浸润为特征的坏死性血管炎。可侵犯多系统，多有过敏病史如过敏性鼻炎或哮喘病史，90%的病例有肺脏损害，皮损可发生在70%的病例中，半数患者有胃肠道症状，可累及心脏而且常为死于本病的原因。约60-70%的患者出现神经系统损伤，多为多发性神经病。25%的患者可累及中枢神经系统，多表现
9、为颅神经损害，少数可出现脑病或中风。,济南军区总医院神经内科,病例介绍患者男性，58岁。双眼视物不清、四肢无力、双下肢痛5天入院。Wbc:20.95109/L，N:13.4%，L:4.2%，EO:79.8%，血沉:25mm/h，脑脊液：脑压80mmH2O，常规（-）；生化：G：3.90mmol/L；Pro：0.45 mmol/L；CL：109.9 mmol/L。骨穿：嗜酸细胞增多骨髓象。肌电图：示双上肢尺、正中神经，双下肢腓、胫神经潜伏期延长、波幅降低，运动及感觉神经传导速度轻度降低。头颅MRI：双侧大脑半球多发性病变，呈长T1、T2信号。,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,济南
10、军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,Wegeners肉芽肿 Wegeners肉芽肿是一种以坏死性肉芽肿形成为特征的系统性血管炎，主要侵犯上下呼吸道，肾脏损害也较常见。周围神经损害多见(14-40%，Schaublin et al.,2005).临床表现为多发性单神经病、单神经病或感觉运动性神经病 中枢损害在可表现为脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血。,济南军区总医院神经内科,男性，19岁，战士。因头痛、呕吐3个月右颞叶及鼻窦区占位,济南军区总医院神经内科,冷球蛋白血症,多继发性于感染、自身免疫性疾病及血液病免疫复合物沉积导致血管炎神经系统主要累及周围神经系统，主要表现为痛性多发性单神经病、
11、及感觉运动性神经病。,济南军区总医院神经内科,显微性多动脉炎 显微性多动脉炎病理上表现为为坏死性血管炎，主要侵犯微血管，包括毛细血管、微动静脉、但也可累及中小动脉。可侵犯中枢和周围神经病变约50%（Schaublin et al.,2005），50-80%的患者可表现为抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性。本病一个特征性的表现就是肾脏的累及，可表现为急进性肾小球肾炎，另外侵犯肺脏致出血也较常见。,济南军区总医院神经内科,患者,男，36岁，因反复发热7个月，左侧肢体活动不灵1天于2010年4月14日入院。2009年3月份患者无明显诱因曾出现一过性血尿，如深茶水。同年9月份患者无明显诱因出现反复发
12、热，体温在37.5-39C，1个月后出现双眼睑水肿伴双下肢、双足水肿，并无明显诱因出现多次鼻出血，每次鼻出血量较多且难以自行止血。患者缘于7天前无明显诱因出现头晕伴发热，1天前出现左侧肢体活动不灵。,济南军区总医院神经内科,实验室检查：血常规：WBC：17.6109/L，N：91.2%，L：5.7%，RBC：2.57 1012/L，HB:80g/L。血沉：63mm/h；尿常规：蛋白质：3+，潜血：4+，尿白细胞：1+HBsAg:（+），HbsAB：(+)，HbeAg:(+），HbeAb：(-)，HbcAb：（+）ANA、ENA(-)，抗中性粒细胞胞浆抗体：PR3：弱阳性。,济南军区总医院神经内
13、科,Behcets Disease(BD)BD是一种侵犯多系统的血管炎，临床表现反复发作的口腔、外生殖器溃疡、眼色素膜炎等。BD神经系统损害的发生率报道不一，为2.2-49%，多发生于30岁左右的男性，可侵犯神经系统。中枢神经系统累及的发病率为5%，而周围神经系统的累及发病率在20%。主要的临床类型为单神经病、多发性单神经病、感觉运动性神经病及纯感觉性神经病。,济南军区总医院神经内科,病例,男，30岁。因进行性发热头痛、恶心呕吐20余天于2011年8月22日入院。既往有反复口腔溃疡、阴囊溃疡、右眼葡萄膜炎、下肢静脉炎病史。查体：躯干及四肢可见散在红色疱疹、疤痕，双下肢可见沿静脉走行红色条索状物
14、，触硬。心肺腹及神经系统查体未见明显异常。皮肤针刺反应（+）。,济南军区总医院神经内科,辅助检查：血细胞分析：WBC10.03109/L，中性72.9%。肝功、血脂、生化、ENA多肽抗体正常，血沉69mm/1h，结核菌素实验(-)。腰穿：脑压400mmH2O，脑脊液检查正常。头MRI正常，MRV示左侧横窦未显影。,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,病例 年龄 性别 神经系统表现 影像学 阳性自身抗体1 66 女 多组颅神经病 半卵园中心 SSA ANCA 脑卒中 多发缺血灶 2 59 女 感觉性周围神经病 S
15、SA ANCA3 63 男 感觉运动性神经病 SSA ANCA 4 57 女 多发性单神经病 视神经损伤 SSA5 73 男 感觉运动性神经病 SSA ANCA6 56 女 多发性单神经病 SSA/SSB7 61 女 多发性硬化 脑白质 脱髓鞘病变 SSA/SSB8 67 女 多发性肌炎 多发性单神经病 SSA/SSB9 65 女 垂体卒中、脑膜炎 垂体异常信号 SSA/SSB 抗核抗体10 50 女 脑炎 脑脓肿 SSA/SSB,干干燥综合征燥综合征干燥综合征的神经系统损害,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,CD20,CD45RO,济南军区总医院神经内科
16、,CD68,CD4,CD8,济南军区总医院神经内科,TB,CD68,济南军区总医院神经内科,CD45RO,CD4,CD8,济南军区总医院神经内科,遗传介导免疫损害导致的小血管炎（AicardiGoutieres syndrome）,患者，男，39岁，农民。5岁左右开始每年冬天时出现冻疮，冻疮常位于手足末端、耳鼻及面颊部。20岁左右开始冻疮症状加重，冻疮并不局限发生在冬天，双下肢无力逐渐加重。,济南军区总医院神经内科,风湿多肽类抗体:INP/Sm、Sm、SSA、SSB、Io-52、Scl-70、PM-Scl、JO-1、CB、PCNA、DNA、NDC、HI、RIB、M2、MPO、PR3、pANCA
17、、cANCA抗体均未见异常。肿瘤抗神经系统抗体:Hu、Yo、Ri、Cy2.1、Pnma2/Ta、Anphithysin抗体均未见异常。腰穿检查：脑脊液压力245mmH2O；脑脊液白细胞6*106/L；蛋白0.53g/L；糖3.12mmol/L，氯135.3mmol/L；CSF-IgG 52.20mg/L；CSF-IgM 0.21 mg/L；CSF-IgA3.69 mg/L。脑脊液细菌学检查正常。,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,济南军区总医院神经内科,先证者,c.45 GT p.R1
18、5S,c.139 GA p.G47S,移码突变c.459_460insA p.Q154没有改变,p.C155M F156F p.157终止子,济南军区总医院神经内科,先证者之姐发病,c.45 GT p.R15S,c.139 GA p.G47S,移码突变c.459_460insA p.Q154没有改变,p.C155M F156F p.157终止子,济南军区总医院神经内科,AicardiGoutieres syndrome,是一种遗传介导的自身免疫性脑病1984年由Jean Aicardi and Francoise Goutieres首先报道。突变基因：TREX1，RNASEH2B，RNASEH
19、2C，RNASEH2A，SAMHD1基因的改变了内源性RNA酶的活性，致核酸聚集，通过非依赖Toll like receptor途径，通过INF-a介导了内源性免疫反应，导致了组织损伤。,济南军区总医院神经内科,HBV相关性血管炎,患者女，学生，18岁，因纳差乏力、发热、头晕、行走不稳9天，意识不清15小时于2009年2月4日入院。,济南军区总医院神经内科,神经系统血管炎的诊断,1、根据临床表现判断是否血管炎可能2、病理学检查是确定血管炎的重要证据3、排查其它可能的病因,济南军区总医院神经内科,实验室检查：血沉，CRP,抗核抗体，风湿多肽抗体，ANCA，免疫学指标，病毒学指标。电生理检查：周围
20、神经累及时多为多发性单神经病，轴索损害为著。腰椎穿刺：多数患者脑脊液蛋白及细胞数可轻度升高，脑脊液检查主要的意义为排除其他的特异性感染性疾病。,济南军区总医院神经内科,头颅MRI,敏感而不特异:90%的患者可出现异常。PACNS的MRI表现变化多样。通常累及皮质和深部白质，包括胼胝体和内囊，常是双侧性的多发病灶，有或无强化。多表现为缺血或梗死，也可见大小不等的出血灶。皮质或皮质下的占位病灶较少见。,济南军区总医院神经内科,血管造影,重要的检查：在病理取材受限的情况下，对诊断有重要参考价值。主要可见血管口径的变化，如节段性血管狭窄或扩张，可见串珠样改变。阴性不能排除诊断，血管炎累及血管的部位和程
21、度不同，肉芽肿性血管炎主要见于软脑膜血管，DSA多表现正常。亦有临床血管造影诊断的血管炎，病理不支持的病例报告。,济南军区总医院神经内科,神经系统血管炎的治疗,缺乏随机对照研究。病情程度、临床过程、累及血管口径大小、年龄及合并症影响治疗选择。不同类型的血管炎涉及免疫机制的复杂性，治疗上可能有差别。,济南军区总医院神经内科,可供选择的治疗药物,皮质激素环磷酰胺（Cyclophosphamide）硫唑嘌呤（Azathioprine(AZA)）环孢素A（Cyclosporine A）甲氨蝶呤（Methotrexate(MTX)）免疫球蛋白氨苯砜（Dapsone）,济南军区总医院神经内科,可供选择的治
22、疗药物,吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil）D-Penicillamine依那西普（Etanercept）英利昔单抗（Infliximab）利妥昔单抗（Rituximab）奥马珠单抗（Omalizumab）来氟米特（Leflunomide）,济南军区总医院神经内科,原发性中枢神经系统血管炎的治疗,梅奥医学中心的队列研究：163例患者，157例接受了皮质激素治疗，其中66例在口服激素前采用甲基强的松龙冲击治疗，75例初始治疗单用了皮质激素，82例患者初始即合用了其它的免疫抑制剂，主要是环磷酰胺（72例）冲击或口服治疗。治疗结果：单用激素和合用环磷酰胺组比较，治疗反应率相似，
23、约为83%，72%的患者获得了持久的改善，中位治疗疗程为11个月。两组预后（死亡率和致残率）无差别，但单用皮质激素组复发率显著高于联合组（39%对18%）。初始治疗没有用环磷酰胺的病例多接受了硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯，也取得了好的反应率。,济南军区总医院神经内科,原发性中枢神经系统血管炎的治疗,作者同样比较了临床特征与预后的关系：以下因素与预后差显著相关。高龄；MRI上脑梗死存在较之仅强化条件下显示脑膜和颅内病灶；血管造影即能确诊较脑活检确诊的；累及大血管的预后差。淀粉样血管炎的预后相对较好。,济南军区总医院神经内科,原发性中枢神经系统血管炎的治疗,来自法国一项队列研究：从1996至2002年5
24、2例患者，51例接受了初始皮质激素治疗，44例患者接受了环磷酰胺联合治疗，后续维持治疗中主要是硫唑嘌呤，44例接受环磷酰胺的患者22例接受了硫唑嘌呤治疗。结果：对治疗的反应率为32例（61.5%），约27%的患者复发，复发主要与MRI上脑膜强化和临床初始有癫痫发作有关。,济南军区总医院神经内科,原发性中枢神经系统血管炎的治疗,减轻环磷酰胺的毒性：冲击治疗毒性作用小于口服（150mg/d）；3-6个月的环磷酰胺口服（2 mg/kg/day）亦可减少复发；在4-6个月的环磷酰胺初始治疗后，采用低毒性药物如硫唑嘌呤（1-2mg/kg/d）、甲氨蝶呤（20-25mg/w）或吗替麦考酚酯（1-2g/d）
25、维持治疗。大多数情况下总疗程12-18个月。在对皮质激素和免疫抑制剂反应不好的患者，有报告采用(TNF)-a拮抗剂英夫利昔单抗联合吗替麦考酚酯（2g/d）获益。也有采用利妥昔单抗在肉芽肿血管炎获益的报道。,济南军区总医院神经内科,ANCA相关性血管炎的治疗,包括Wegeners肉芽肿、ChurgStrauss综合征及显微性多动脉炎（MPA）。侵犯中枢神经系统少见，但如果侵犯则病情较重。治疗上参考英国风湿病学会（British Society for Rheumatology，BSR）2007年的标准及欧洲血管炎研究共识（European Vasculitis Study Group schem
26、e）。初始治疗：环磷酰胺15mg/kg前3次每两周1次，后每3周1次共3-6次；甲强龙1mg/kg/d维持1个月，逐渐减量在3个月内至15mg/d。维持治疗多采用硫唑嘌呤及甲氨蝶呤。,济南军区总医院神经内科,ANCA相关性血管炎的治疗,两项临床研究：利妥昔单抗治疗ANCA相关性血管炎（RAVE）及利妥昔单抗对比环磷酰胺治疗ANCA相关性血管炎。研究结果证实利妥昔单抗对比环磷酰胺，初始治疗ANCA相关性血管炎诱导缓解效果相当，对于复发病例利妥昔单抗优于环磷酰胺。2014年BSR 修改了其共识，利妥昔单抗可以作为ANCA相关性血管炎的诱导治疗。,济南军区总医院神经内科,De LG在35例初始环磷酰
27、胺和皮质激素诱导失败的患者，采用利妥昔单抗使13例患者缓解，其中8例为复发，5例为抵抗。一个单中心66例的ANCA相关性血管炎的研究中，利妥昔单抗在6个月后使6例伴有神经系统损害患者中的4例缓解。利妥昔单抗使12例伴有脑膜炎的ANCA相关性血管炎的60%缓解。另外也有报道利妥昔单抗在抵抗性ChurgStrauss综合征、ChurgStrauss综合征伴颅内病灶患者获得缓解。,ANCA相关性血管炎的治疗,济南军区总医院神经内科,ANCA相关性血管炎的治疗,抗TNF-a在ANCA相关性血管炎的治疗中争议较多。Wegeners 肉芽肿的依那西普临床试验对诱导缓解无效。但对ANCA相关性血管炎的缓解复
28、发有效，据报道可达70-80%。另外也有报道利妥昔单抗在抵抗性ChurgStrauss综合征、ChurgStrauss综合征伴颅内病灶患者获得缓解。有报道利妥昔单抗和英夫利昔单抗对严重的抵抗性ANCA相关性血管炎有效。,济南军区总医院神经内科,白塞氏病的治疗,对皮质激素反应良好，诱导缓解加或者不加环磷酰胺。研究报道对TNF-a拮抗剂有效，主要是英夫利昔单抗。白塞氏病患者脑脊液中IL-6明显升高，有尝试采用IL-6拮抗剂tocilizumab治疗，在3例患者中（3例英夫利昔单抗、2例环磷酰胺诱导缓解失败），全部患者获得了良好的缓解。这些结果提示在皮质激素治疗失败的病例中，TNF-a拮抗剂和IL-
29、6拮抗剂tocilizumab可用于活动期的病例。,济南军区总医院神经内科,成人原发性中枢神经系统血管炎的建议治疗程序,诊断为PCNSV的患者,小/远端血管疾病血管造影阴性，活检阳性MRI上有突出的软脑膜增强，无脑梗死诊断为A相关的脉管炎（ABRA）,大/近端血管疾病血管造影阳性（尤其是大/近端血管异常）存在脑梗死病程进展迅速,诱导治疗：口服甲基强的松龙（1000mg/d 35天），口服泼尼松（1mg/(kgd)），环磷酰胺（口服2mg/(kgd)36个月，或静脉注射0.75g/(m2月)6个月）,维持治疗：小剂量泼尼松及硫唑嘌呤（12mg/(kgd)）或吗替麦考酚酯（1-2g/d）,口服泼尼松（1mg/(kgd)）；急性起病可以考虑口服甲基强的松龙（1000mg/d 35天）,有效,无效或疗效不佳,泼尼松逐渐减量,添加环磷酰胺，或口服，或每月冲击治疗,考虑添加TNF阻滞剂或利妥昔单抗,无效或疗效不佳,有效,无效或疗效不佳,有效,小 结,神经系统血管炎的诊断具有挑战性，要注重病因学研究。皮质激素、环磷酰胺是神经系统血管炎的首选缓解治疗。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯是维持治疗的重要选择。新型免疫抑制剂如利妥昔单抗、英夫利昔单抗、IL-6拮抗剂可用于不同的阶段和类型。血浆置换、丙种球蛋白的作用仍在评价中。,济南军区总医院神经内科,谢 谢,
