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1、第15章 细胞分化与胚胎发育,（一）细胞分化是基因选择性表达的结果细胞分化(cell differentiation)：在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生各不相同的细胞类群的过程。细胞分化是多细胞生物发育的基础与核心；细胞分化的关键在于特异性蛋白质合成；合成特异性蛋白质实质在于组织特异性基因在时间和空间上的差异性表达；差异性表达的机制是由于基因表达的组合调控。,一、细胞分化的概念与本质,第一节 细胞分化,（二）管家基因与组织特异性基因,管家基因(house-keeping genes)：是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞
2、基本生命活动所必需的；组织特异性基因(tissue-specific genes)，或称奢侈基因(luxury genes)：是指不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的功能；,（三）组合调控引发组织特异性基因的表达,（四）单细胞有机体的细胞分化黏菌繁殖,(五)转分化与再生,一种类型分化的细胞转变成另一种类型的分化细胞现象 称转分化（transdifferentiation）。转分化经历去分化（dedifferentiation）和再分化的过程。生物界普遍存在再生现象（regeneration），再生是指生物 体缺失部分后重建过程，广义的再生可包括分
3、子水平、细 胞水平、组织与器官水平及整体水平的再生。不同的细胞有机体，其再生能力有明显的差异。,Wolffian lens regeneration from the dorsal iris in the newt,N.viridescens.(A)Stage 1,5 days following lens removal.(B)Stage 3,10 days following lens removal.Note the appearance of depigmented epithelial cells primarily within the inner lamina.(C)Stage
4、4,15 days following lens removal.(D)Stage 7,15 days following lens removal.(E)Stage 9,20 days following lens removal.(F)Stage 11,25 days following lens removal.See Table I for a description of these stages,and text for further details.In all cases,the anterior chamber and cornea are located to the r
5、ight side of the ,cornea;de,depigmented iris epithelium;ev,epithelial lens vesicle;lc,lens capsule;le,lens epithelium;lf,secondary lens fiber cells;pe,pigmented iris epithelium;pn,primary lens fiber nucleus;rl,regenerating lens vesicle;st,iris stroma.Regeneration stages based on those of Sato(1940).
6、Bar=50m.Figure from Reyer(1977a).,二、细胞的全能性与多能干细胞,（一）细胞的全能性Totipotency Pluripotency,hemopoietic stem cell,（二）干细胞iPS（induced pluripotent stem cell）细胞系,英国 约翰戈登（John B.Gurdon）,John B.Gurdon and Shinya Yamanaka discovered that the reverse is also possible.Their experiments,separated by a gap of over 40 y
7、ears,demonstrated that specialized cells can be converted into immature cells,and these immature cells contain the information that can enable them to again form specialized cells and tissues.,日本 山中伸弥（Shinya Yamanaka）,单能干细胞（monopotential cell）,（三）胚胎干细胞,细胞克隆与再生医学,人的胚胎干细胞定向诱导分化,三、影响细胞分化的因素,(一)受精卵细胞质的不
8、均一性对细胞分化的影响决定子（determinent）影响卵裂细胞向不同方向分化的细胞质成分。（二）胞外信号分子对细胞分化的影响近旁组织的相互作用（promixate tissue interaction）或者胚胎诱导（embryonic induction）1通过细胞旁分泌产生的细胞生长分化因子（FGF、TGF、hedgehog家族、Wnt家族等2.通过激素来影响 如甲状腺素,人胚胎干细胞维持与信号通路,（三）细胞间的相互作用与位置效应 细胞所处的位置不同对细胞分化的命运也有明显的影响。改变细胞所处的位置可导致细胞分化方向的改变，这种现象称位置效应（position effect）。在鸡胚发
9、育的原肠期，脊索细胞分泌的信号蛋白（由shh基因编码 sonic hedgehog）的作用下，靠近脊索的细胞分化为底板（floor plate）,而远离脊索的细胞分化成运动神经元。,（四）细胞记忆与决定(determination)信号分子的有效作用时间是短暂的，然而细胞可以将这种短暂的作用储存起来并形成长时间的记忆，逐渐向特定方向分化。果蝇成虫盘(imaginal disc)是一些未分化的细胞群，在幼虫变态过程中，不同的成虫盘发育为不同的器官。（五）环境对性别决定的影响（六）染色质变化与基因重排对细胞分化的影响,一、生殖细胞的分化 高度终末分化的的精子和卵子的结合，既有的分化标记全部抹去，从
10、而开启新生命的起点，分化产生各种类型的细胞。（一）哺乳动物的性别分化1.SRY的发现 性腺原基（primodium）中的每个细胞都具备了两种分化潜能（卵巢和睾丸）。那么是什么因素决定性腺原基细胞的分化方向？人们怀疑Y染色体上携带了决定男性性别的关键基因，睾丸决定子（testis-determining factor,TDF）。性逆转(sex reverse)男性（46，XX）的一条X染色体上克隆到一段来自Y的易位（translocation）片段，它编码与DNA特异序列结合的转录因子，决定睾丸的发育。该基因命名为SRY（sex-determining region)。XY的性逆转女性患者中缺乏
11、SRY的活性。,第二节 胚胎发育中的细胞分化,1.SRY与性腺性别的分化,表达SRY的细胞最终分化为支持细胞（sertoli cell），支持细胞诱导性腺中其他体细胞分化为其他类型的睾丸组成细胞，引导雄性方向的分化。支持细胞诱导刚刚到达的PGC向精子方向分化。分泌抗mullerian的激素 支持细胞诱导邻近间充质细胞中的上皮细 胞和平滑肌细胞迁移到正在发育的生殖嵴中，为将来的精子提供结构支持。诱导性腺中其他的体细胞分化为睾丸间质细胞（myoid cell,Leydig细胞），分泌雄激 素。,3.SRY的作用机制性别决定SRY,4.卵巢的分化,（二）生殖细胞的形成与成熟,1.原生殖细胞的产生Pr
12、imordial germ cell,PGCBMP4(bone morphogenic protein),2.原生殖细胞向生殖细胞的分化,3.精子和卵子的形成 精子是在睾丸的生精小管（seminiferous tuble），经历精原细胞（spermatogonium,2n），初级精母细胞（primary permatocyte,2n），次级精母细胞（secondary spermatocyte，n），精细胞（spermatid，n）。雌性动物PGC进入生殖嵴后进行有丝分裂，这时的细胞称卵原细胞（oocyte），卵原细胞很快开始减数分裂并停留于初级卵母细胞（primary oocyte）直到青春
13、期，初级卵母细胞才能完成它的第一次减数分裂。初级卵母细胞细胞质的分裂是不均等的，分裂后其中之一几乎获得全部细胞质，体积大，称次级卵母细胞（secondary oocyte）。另一个称第一极体（first polar body）。接着细胞进入第二次减数分裂，并停留于中期。哺乳动物受精后第二次减数分裂完成。,二、早期胚胎发育过程中的细胞分化,(一)动物早期发育概述受精（fertilization）顶体反应(acrosomal reaction)、透明带反应（zona reaction）、皮层反应(cortical reaction)卵裂（cleavage）囊胚（blustula）原肠胚(gastr
14、ula)：三胚层,(二)神经胚形成中的信号转导,脊索的形成notochord,2.神经管的形成,1.发育进程中神经干细胞的维持,（1）FGF信号维持神经上皮的干细胞特性 在发育过程中，身体在不断延伸，脊髓也随之延长，后部的神经上皮细胞不断分裂，加入延伸中的神经管。FGF主要由神经管旁的前体节中胚层分泌。FGF对干细胞特性的维持是通过抑制促分化基因Pax6，诱导cyclinD2的表达。cyclinD2与CDK4/6形成复合物，促进分裂。当神经沟闭合成神经管后，周围的前体节中胚层分化为体节，体节中胚层分泌分泌的FGF大大降低，转而分泌RA。RA促进神经前体细胞分化。,神经元前体细胞在神经管发育过程
15、中总有一部分细胞发生分化，另一部分细胞维持干细胞状态，其原因：,（2）Wnt途径维持神经管腹侧前体细胞的分裂能力,Cyclin D1,（3）hedghog途径对早期中枢神经系统生长的调控 Shh是hedghog家族成员。在神经管发育中，Shh在神经管的底板和脊索中表达，并形成从腹侧到背侧的浓度梯度，诱导底板、运动神经元和腹侧中间神经元的分化。,The Shh signaling pathway involves two transmembrane proteins,Patched(Ptc)and Smoothened(Smo).Ptc binds Shh,whereas Smo acts as
16、 a signal transducer.In the absence of ligand,Ptc interacts with and inhibits Smo.This inhibition activates a transcriptional repressor(e.g.Gli in vertebrates).In the presence of ligand,the interaction of Ptc and Smo is altered and Smo is no longer inhibited.Gli protein may then enter the nucleus an
17、d function as a transcriptional activator.,（4）BMP信号调控背侧脊髓细胞的增殖和分化 BMP是TGF-家族成员。在神经管发育中，BMP在神经管背部和顶板表达几种BMP及TGF-家族的其他成员。并形成从背侧到腹侧的浓度梯度，诱导背侧神经管的分化。,2.神经管的细胞的分化,诱导神经管出现背腹分化的主要信号FGF RA Shh BMP（1）Shh和RA 在腹侧神经细胞分化中起关键作用 Shh最早在脊索前体细胞中就已开始表达，脊索形成后继续表达，诱导神经管底板的形成，并也开始表达Shh。神经管旁的体节中胚层在RALDH2的催化下，合成并分泌RA，也形成浓度梯度。（2）BMP在背侧神经细胞分化中起关键作用 BMP由顶板和神经管外覆盖的外胚层组织分泌，而顶板对背侧神经管的分化起决定作用。（3）神经元亚类的特化FGF、RA、Shh和BMP信号所诱导的转录因子，不仅直接调控了下游一系列靶基因的表达，同时决定了细胞的分化。,脊髓背腹分化中的信号网络,三、果蝇胚胎早期发育中的细胞分化,Thanks for yourattention!,
