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1、第八章 分子的拆分,第一节 有机合成设计,1.逆合成法：在设计合成路线时，从产物（TM）一步步逆推，直至得到原料。目标分子 中间体 原料 TM intermediate SM(starting material),一、逆合成法,a.合成子与合成等效剂 合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断化学键而拆开TM分子后，得到的各个组成结构单元。,2.逆向合成法中常用术语,合成等效剂（synthetic equivalent，SE）：指能起合成子作用的试剂。eg:C2H5-的SE是C2H5MgX、C2H5Li etc;,b.逆向切断、逆向连接及逆向重排 逆向切断（Antithetical
2、Disconnection）：通过切断化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称逆向切断，用一条曲线表示。,逆向连接（Antithetical Connection）：把TM分子中两个适当的碳原子用化学键连接起来，称逆向连接，它是实际合成中氧化断裂反应的逆过程。,逆向重排（Antithetic Rearrangerment）：把目标分子骨架拆开和重新组装，称逆向重排。它是实际合成中重排反应的逆反应。,C.逆向官能团变换 在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团的性质或位置。一般包括下列三种变换：逆向官能团互换（FGI,Antithetical Functional Group Int
3、erconvertion),仅仅是官能团种类的变换，而位置不变。,逆向官能团添加(FGA,Antithetical Functional Group Addition),逆向官能团除去(FGR，Antithetical Functional Group Removal）,应用这些变换的主要目的：将TM变换成合成上更易制备的可替代的目标分子（Alternative TM）为了作逆向切断、连接或重排等变换，须将TM中原来不适用的官能团变换成所需形式，或暂时添加某些必须官能团。添加某些活化基、保护基或阻断基，以提高化学区域选择性或立体选择性。,1.优先考虑骨架的形成 有机物由骨架与官能团两部分组成，
4、在合成过程中，总存在骨架与官能团的变化。有机合成问题，着眼于官能团与骨架的变化，有下列四种类型：a.骨架与官能团均不变，仅官能团位置变化；,二、逆向切断技巧,b.骨架不变，官能团变化；,c.官能团不变，骨架变化；,d.骨架、官能团都变化。,其中最重要的是骨架由小到大的变化。,优先考虑骨架的形成,同时不能脱离官能团,合成设计,2.碳-杂键优先切断 C-杂键不如C-C键稳定，且在合成时也易形成，合成时，C-杂键放在最后几步完成，较为有利。一方面避免C-杂键受到早期反应的干扰，另一方面也可在较温和的条件下连接，避免在后期反应中破坏已引进的官能团。合成中后期形成的键，在分析时应先切断。,3.目标分子活
5、性部位先切断 TM中官能团部位和某些支链部位可先切断，因这些部位是最活泼、最易结合的地方。,4.添加辅助基团后切断 某些化合物结构上没有明显的官能团，或没有明显可切断的键，此时，可在分子中适当位置添加某个官能团，以利于找到相应的合成子，但同时应考虑到该官能团的除去。,5.逆推到适当阶段再切断 有些分子不能直接切断，或切断后得到的合成子在正向合成时，无合适方法将其连接起来。此时，应将TM逆推到某一替代的TM后再切断。,合成：,6.利用分子的对称性,第二节 醇类化合物的拆分,1.-氰醇或-羟基酸,2.-二醇 对称的-二醇,实例在下页,例如：,不对称的-二醇,3.-羟基羰基化合物,-羟基羰基化合物可
6、用羟醛缩合反应来制备。,当醛和酮缩合时，是由醛供给羰基而酮供给-氢。,为了将-羟基羰基化合物拆开，我们需要注意形成前后分子的结构的变化：,第三节 羰基类化合物的拆分,一、,-不饱和羰基化合物,1.-羟基醛或酮脱水 而生成,-不饱和的醛或酮。这种易于脱水的特性，是与-羟基醛或酮分子中-H 原子具有活泼性，以及脱水后形成-共轭体系密切有关。这样，我们可以对任何一个,-不饱和羰基化合物沿着双键进行切断，在一端写上CH2，另一端写上C=O。,在碱或酸的催化下，发生分子内的羟醛缩合，继之以脱水，是制备环状,-不饱和酮广泛应用的方法，尤其是在形成五员及六员环酮时反应容易发生：,在温和的反应条件下（通常是碱
7、）产生醇，在较剧烈的反应条件下（酸或碱）则产生烯酮。,2.克莱森-史密特（Claisen-Schmidt）反应 芳醛和含有两个-氢原子的脂肪族醛或酮在浓碱(NaOH 或KOH）水溶液中缩合，形成,-不饱和醛或酮。芳醛与CH3 CO CH2R的 Claisen 缩合反应优先生成在甲基上缩合的产物：,RCHO,+,H,2,C,C,N,C,O,2,H,H,2,O,R,C,H,C,C,N,C,O,O,H,R,C,H,=,C,H,C,N,+,C,O,2,具有与丙二酸反应性相当的亚甲基化合物，也能在比较温和的碱性条件下与脂醛缩合。如：,但是能使-氢活化的基因不限于羰基，也可以是其它强吸电子基因，因此，本类
8、型反应有着极为丰富的内容，在有机合成上很重要。,二、1,3-二羰基化合物,Claisen 缩合 是制备 1,3二羰基化合物的重要反应。克莱森缩合是在碱性催化剂作用下，以酯为酰化剂酰化含活泼氢化合物的反应，反应的结果是活泼氢原子被酯的酰基置换。碱性催化剂是 RONa，Ph3CNa 等。含活泼氢的化合物是酯、酮、腈等。,1.相同酯间的缩合,2酯分子内缩合-Dieckmann 酯缩合,3不同酯间缩合 如果两个不同的酯都有-H，并在反应条件下能够发生自缩合，则反应产物应有四种，因而在合成上意义不大。如果两个酯中只有其中一个有-H，另一个较活泼的但却没有-H，或虽有-H，但在反应条件下不能发生自缩合，则
9、产物虽然理论上有两种，但实际上有一种是主要的。,-乙草酰酯受热，放出一氧化碳（脱去羰基）的特性在合成上很有用。,C6H5 CH CO2 C2H5 C6H5 CH CO2 C2H5 CO CO2 C2H5 CO2 C2H5+CO,1700C,这样可以制备不能由丙二酸酯烃化得到的一系列丙二酸酯类化合物。,因为芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件。,4酮与酯缩合 许多酮可用酯酰化为-二酮或-酮醛。CH3COCH2R型的酮，其中-甲基可被甲酸酯以外所有的酯优先酰化，甲酸酯则主要酰化-亚甲基。这是因为产物本身可以在碱性反应介质中烯醇化，生成离碱的稳定烯醇离子。这样可以制备不能由丙二酸酯烃化得到的一系
10、列丙二酸酯类化合物。,在要害部位没有氢原子，所以不会生成：,76%79%,3-甲基色酮,5酯与腈缩合 当酯与腈缩合，生成-酮腈。,因为-苯基乙酰乙酸乙酯不能由乙酰乙酸乙酯苯基化方法得到，但可用上面的方法得到，因此，这个反应在合成上有很有价值。,甲基苄基甲酮可以由-苯基乙酰乙腈水解得到。,碳酸二乙酯与腈缩合，生成-氰酯；对于较高级的酯腈，本法可得到很好收率的产物。,合成,三、1,4-二羰基化合物,1,4-二羰基化合物可由-卤代酮或-卤代酸酯与含-活泼氢的羰基化合物作用而得。,分析,合成,例如：,如果含-活泼氢的羰基化合物是普通的醛、酮，在醇钠作用下与-卤代酸酯反应时得到的是,-环氧酸酯，即发生D
11、arzens反应。例如：,若要使它们得到环己酮基乙酸乙酯，需将环己酮转变为它们的烯胺而达到目的。,设计 的合成路线,分析,合成,四、1,5-二羰基化合物,含有活泼氢的化合物与,-不饱和化合物发生Michael加成反应是合成1，5-二羰基化合物的重要反应，故1，5-二羰基化合物常用下述切断法：,提供活泼氢的化合物主要是：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、一元羧酸酯、酮、腈、硝基烷、砜等。,合成是在碱性催化剂作用下进行的：胺（最常用哌啶）、醇钠、氢氧化钠、三苯基甲钠等。,-不饱和羰基化合物是：,-不饱和醛、酮、酯、酰胺，还有,-不饱和的腈、硝基物、砜等。,有时两种切断中只有一种是可能的，例如：,这
12、样的拆分之所以好，因为：它给出一个稳定的负离子；两种原料都可以方便的用以前介绍的方法制备。,有时我们必须在两种反应机理上选择合理的切断，如：,两条路线都是可取的，而且都返回到相同的三种原料。A 路线使用了稳定负离子的迈克尔反应，所以更可取。,分析,设计 的合成路线,合成,-不饱和羰基化合物也可用Mannich碱代替。,设计 的合成路线,分析,合成,五、1,6-二羰基化合物,1,6-二羰基化合物可由环己烯或其衍生物氧化而得，故常作下述逆推：,某些环己烯衍生物可用Diels-Alder反应得到；环己二烯衍生物也可用Birch 还原法将苯部分还原而制得。,合成,设计 的合成路线,分析,分析,合成,设
13、计 的合成路线,分析,合成,设计 的合成路线,（臭氧化反应中，断裂的是电子最丰富的价键）,合成中最重要的反应是 Diels-Alder 反应，实际上，它也是所有合成法中最重要的一个反应。在环的双键的对面一侧上带有一个吸电子基团的环己烯可进行下述切断：,六、周环反应,设计 的合成路线,分析,合成,分析：首先切断,-不饱和酸，这样就出现了一个 显而易见的Diels-Alder切断。,设计 的合成路线,合成,七、杂原子和杂环化合物,1.杂原子醚和胺,设计 的合成路线,分析：我们应该选取离芳香环较远的醚键，因为PhBr上的置换反 应几乎是不可能进行的。,在碳链中的任何杂原子（通常是O、N或S）都是好的
14、切断之处。,双键离羟基太远，所以在继续进行切断之前必须先进行如下变换,合成,胺类的切断就比较麻烦了，因为并不能直接进行类似上述醚类的切断,因为产物的亲和性比原料强，要避免多烷基化将是不可能的，所以要将胺进行酰基化，再把所生成的酰胺还原成我们所需的胺。,分析,合成,设计 的合成路线,设计 的合成路线,分析：根据腈或硝基化合物的还原性，可以有两种一般的 合成路线.,（1）腈的路线,合成,（2）硝基化合物的路线,合成,分析,合成,设计 的合成路线,2.杂环化合物 分子内反应比分子间反应既快又完全。因此，当我们希望构成一个环内的C-N键时，不再需要采取任何特殊的预防措施，利用氮亲核试剂就可以。例如，化
15、合物 可采用下述方法进行切断。,只要把CH3NH2和-溴代酯混合起来，经过一步反应就能生成杂环。设计 的合成路线。分析：一次切断两个C-N键快些。,于是，就变成了一个熟悉的1，5-二碳基问题，另一个-CO2Et告诉我们应该在什么地方切断。,合成,设计 的合成路线。分析：在这个例子中使用了另一种碳亲电试剂，亲电试剂是一个烯酮，因为用逆迈克尔反应可将C-N键切断。,于是，我们就得到了两个可以按任何次序加以切断的1，5-二羰基化合物。合成：该化合物是斯托克（Stork）合成盾籽（Aspidosperma）生物碱中的一个中间体。斯托克法实际是在我们提出的方法上的一种变通法。,设计 的合成路线。分析：对于不饱和杂环化合物，如果环中的一个氮原子和双键相连，那么就成了一个环状的烯胺，和通常的烯胺合成一样，这种环状烯胺合成一样，这种环状烯胺可从胺和羰基化合物制得。因此，对于这种环 状烯胺可以采用下述切断，切断时在恰当的位置上接上一个胺基和一个羰基。,上述目标分子就可以利用这种方法进行切断。,合成,设计 的合成路线。分析：许多不饱和杂环化合物是直接从而羰基化合物制得的。,合成,总结前面的实例，杂原子的切断通常是可行的，在所有这些反应中，杂原子是亲核试剂，还只需选择恰当的亲电试剂就行了。,
