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1、2023/1/11,1,第五节绿色化学与精细有机合成,2023/1/11,2,Contents,2023/1/11,3,一、绿色化学化工过程的评价体系,1、环境因子（E-因子）和环境商值（EQ）1992年，荷兰有机化学家Sheldon提出了“E-因子”的概念。,Roger A.Sheldon,2023/1/11,4,E-因子（用来衡量化工流程排废量）定义为：每生产1kg产品的同时产生的废弃物的量（kg），即 E-因子=废弃物总重/产品重（废弃物指目标产物以外的所有副产物）E-因子越大，废弃物越多，越糟糕！E-因子为0最理想！,2023/1/11,5,不同化工部门的E-因子,可见，精细化工（如染
2、料）和制药工业的E-因子大；产品的生产规模越小，E-因子越大。,2023/1/11,6,环境商值EQ：评价一个化工过程“绿色性”的重要指标，综合考虑废物的排放量和废物在环境中的毒性行为 环境商EQ=EQ 式中E即为E因子，Q为根据废物在环境中的行为给出的对环境不友好度,2023/1/11,7,例如：无害的氯化钠（NaCl）和硫酸铵(NH4)2SO4Q值=1，则重金属 如铜（Cu）、汞（Hg）等 离子的盐类基于其毒性大小，Q值=100-1000。环境商值愈大，废物对环境的污染愈严重，因此EQ值的大小是化学工程师衡量或选择合理生产工艺的重要因素。,2023/1/11,8,在传统上，化学危险物的定量
3、评价是用“致命剂量50”（LD50）来衡量的。LD50一般以毫克（物质）/千克（体重）为单位，代表了使动物（通常是白鼠）种群一次口服、注射或皮肤涂抹药剂后，产生急性中毒而在一周内有一半致死时所需该药剂的用量。,Q:通常用“致命剂量50”（LD50）作为参考。,LD50（上）,2023/1/11,9,不同物质的LD50（单位：毫克/千克）,2023/1/11,10,2、原子经济性（原子利用率）,1991年，美国著名有机化学家Trost提出了“原子经济性（原子利用率）”的概念我国陆熙炎院士自1993年起，在国内首先提倡和践行“原子利用率”等绿色化学概念,2023/1/11,11,产率的计算，是基于
4、分子摩尔的概念：如果一摩尔的原料产生了一摩尔的所要产物，那么产率是100%。,（1）“产率”的缺陷,在生成每一摩尔产物的同时，也可能会产生一摩尔或更多摩尔的废物；而且，所得废物的分子量可能会比所要产物的分子量大许多倍。只用百分产率来计算时体现不出这些废物的产生的。,2023/1/11,12,用一个传统的例子，即Wittig反应（1979年诺贝尔化学奖成果）来说明这种计算产率的方法的缺点。Wittig反应:利用羰基化合物合成烯烃-环外双键的方法,2023/1/11,13,在Wittig反应中，虽然引入基团的分子量（CH2，14）远远低于生成废物的分子量（Ph3P=O，278），而这个反应的产率仍
5、有可能达到100%。,正是因为存在着这样一个矛盾，原子经济的概念被应用。,2023/1/11,14,比E-因子更便于理论判断。,（2)原子经济性衡量标志原子利用率,原子利用率=（预期产物的分子量反应物质的原子量总和）100%原子利用率越高，反应产生的废弃物越少，对环境造成的污染也越少。,2023/1/11,15,理想“原子经济性”反应：原子利用率为100%。最大限度利用原料；最大限度减少废弃物的生成，减少了环境污染,2023/1/11,16,（3）高效催化、设计新的合成路线、采用新的合成原料是提高原子经济性的有效方法,2023/1/11,17,A+B=C+D 主产物 副产物绿色有机合成应该是原
6、子经济性的，即原料的原子100%转化成产物，不产生废弃物。如Diels-Alder反应就是一个原子经济性的反应:,原子利用率=82(28+54)100%=100%,它往往是废物，可成为环境的污染源,2023/1/11,18,6.2 绿色原料,6.2.1 用碳酸二甲酯(非毒性)代替硫酸二甲酯(剧毒)硫酸二甲酯(CH3)2SO4：一种常用的甲基化试剂，有剧毒且具有致癌性。目前，在甲基化反应中，可用非毒性的碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯(剧毒)。,2023/1/11,19,6.2.2 用CO、CO2代替光气,光气(学名：二氯化碳酰,有干草味)是一种剧毒的气体，曾在军事上用作化学武器。但它是合成碳酸二甲酯、
7、异氰酸酯、氨基甲酸酯等重要工业原料的试剂。2CHCl3+O2=2HCl+2COCl2(光气)光气泄露后用水雾吸收，光气很容易水解：COCl2+H2O=2HCl+CO2,2023/1/11,20,6.2.2.1 碳酸二甲酯的合成,老方法,新方法,2023/1/11,21,6.2.2.2 氨基甲酸酯的合成氨基甲酸酯是毒性较低的农药，也是重要的中间体，传统工艺以胺和光气合成。,Riley,McGhee等用CO2和胺反应直接生成异氰酸酯和氨基甲酸酯。,异氰酸酯,氨基甲酸酯,2023/1/11,22,6.2.3 用安全的原料代替氢氰酸,氢氰酸（HCN）沸点为25.7，在室温下是液体或气体，剧毒，空气中最
8、高容许浓度为0.3mg/m3,当浓度达到300mg/m3时,可使人立即死亡。以氢氰酸为原料的传统合成:1)有机玻璃的单体-甲基丙烯酸甲酯 反应经三个步骤得甲基丙烯酸甲酯，其中第二步反应的副产物也是氢氰酸，因此是环境不友好的。2)晴纶的单体-丙烯晴传统的合成方法,2023/1/11,23,美国壳牌公司用丙炔-钯催化甲氧碳基化合成甲基丙烯酸甲酯。新合成路线避免使用氢氰酸和浓硫酸，且原子利用率达到100%，是环境友好的。,甲基丙烯酸甲酯,2023/1/11,24,6.2.4 CO2为原料合成甲醇、乙醇不少化学家致力于CO2的利用，探索以CO2为原料催化合成甲醇、乙醇的方法。CO2加氢时，上述三个反应
9、同时进行。但在不同催化剂条件下，主产物不同。如：,2023/1/11,25,6.2.5 以生物质为原料的有机合成,今天，95%以上的有机化学品来自石油，但是，地球上的煤和石油是有限的和不可再生的。因此，如何利用生物质为原料生产人类需要的化学品就成为绿色有机合成的战略任务。很久以前，人类就懂得用淀粉发酵制酒，这是最古老的以生物质为原料的合成。地球上最多的生物质是木质纤维素，如农作物的稻杆、麦杆、高粱杆、玉米杆等，单中国每年就有15亿吨，其中除少量用于造纸外，大部分都烧掉，既污染环境又造成浪费。,2023/1/11,26,如果能把它们转化成化学品，可制取1）23亿吨乙醇;2）8000万吨糠醛;3）
10、3亿吨木质素，创造数百亿元的价值，既保护环境又造福社会。1999年，美国的Biofine公司获得美国总统绿色化学挑战奖之小企业奖。他们的获奖项目是把废纤维转化成乙酰丙酸。,视频-3石油的替代品生物质能源.flv,视频-4生物质能发电.flv,2023/1/11,27,6.3溶剂的革命,有机溶剂由于挥发性大、毒性大而成为有机合成工业的主要污染源，环境友好的有机合成应该尽量不用或少用有机溶剂。美国总统绿色化学挑战奖的奖项之一就是改进溶剂和反应条件奖。,2023/1/11,28,6.3.1 超临界CO2作溶剂,超临界流体是指处于超临界温度及压力下的流体，它介于气态和液态之间，密度接近于液体而粘度与扩
11、散系数接近于气体，因而在萃取、分离、重结晶及合成反应中表现出特有的优越性。超临界CO2尤以临界温度及压力适中、无腐蚀不燃烧、廉价无毒而得到广泛应用。,2023/1/11,29,超临界CO2流体是一种与水相似、能阻燃、溶解能力强的溶剂，被誉为“绿色环保溶剂”。下列有关它的说法错误的是 A它作为“绿色环保溶剂”能代替许多有害、有毒、易燃的有机溶剂 B超临界CO2流体是一种特殊的物质，带火星的木条可以在其中复燃 C CO2是自然界中存在的物质，它参与自然界的碳元素循环 D超临界CO2流体与干冰的组成相同,2023/1/11,30,表6.3.1 超临界萃取的应用,2023/1/11,31,6.3.1.
12、1超临界CO2在有机物萃取中的应用,超临界CO2萃取与传统萃取工艺比较，具有优点:萃取时间短、萃取费用少、萃取更彻底、可进行热敏感样品及痕量组分萃取等优点，特别适合于不稳定天然产物和生物活性物质的提取、分离，生产出近于完美的绿色产品。,2023/1/11,32,6.3.1.2 超临界CO2用作有机合成的溶剂,非对称烯烃加氢时得到一对旋光对映异构体，而合成的目标只是其中一个。临床上，旋光性药物往往一种对映体有效，另一种无效甚至有毒。所以，合成出消旋的药物不但原子利用率低，而且由于对映体的物理、化学性质非常接近，其分离、提纯非常困难。由此，旋光选择性在制药工业中显得特别重要。Burk小组以超临界C
13、O2 作溶剂，提高不对称氢化的选择性。,对映体过量百分数,2023/1/11,33,表6.3.2 以超临界CO2 作介质的聚合反应,全氟代辛基丙烯酸酯(FOA),2023/1/11,34,6.3.2 以水作溶剂,有机化合物多数极性较低，水溶性很小，所以，多数有机合成反应都在有机溶剂中进行。然而，水是最廉价、无毒、环境友好的。因此，水相反应成为绿色有机合成的一个热点，而且研究结果表明，用水作溶剂在某些反应中，比有机相中反应可得到更高的产率或立体选择性。,2023/1/11,35,2000年，T.A.Bryson报道以甲酸钠为还原剂，在250350，约1300 Psi，以水为溶剂，不需要其他共溶剂
14、或催化剂，可把醛和一些酮还原成醇。,2023/1/11,36,又如醛在酮存在下，用四丁基铵氰硼化氢在酸性HMPA或NaBH(SBu)3中，可极好地还原，但副产物对环境有害。,而以水为溶剂，用3摩尔量的甲酸钠还原醛和酮，反应结束后，只需把有机物与水分离，蒸馏可得产物。,2023/1/11,37,6.3.3 固相合成,水相反应避免了有机溶剂对环境的污染，但在工业生产中，废水若处理不当仍会产生环境问题。固相反应则是在无溶剂的条件下反应，能在源头上阻止污染物。目前研究成功的固相反应，显示了节省能源、无爆燃性等优点，且产率高、工艺过程简单，某些反应还具有立体选择性。固相反应包括杂环脱氢、烯烃环氧化臭氧化
15、、醇氧化、硫醚氧化、酚氧化等；固相还原包括醌、酯、醛和环氧丙烷还原成醇，烯炔还原成烷，硝基、叠氮化合物还原成胺等都相当成功。,2023/1/11,38,-萘酚在FeCl3的作用下，偶联成2，2-二羟基-1，1-联萘。,偶联反应,Jump,反应在液相进行，收率低又伴随副产物醌的生成；,2023/1/11,39,长期以来，由于思想的束缚，人们一直认为固体间的化学反应必须在溶剂相中进行，直到环境的恶化给地球带来的灾难到了如此严重的地步，才反过来寻求环境友好的合成方法。今天，固相合成方法便成为有机合成的一个焦点，在组合化学中，为筛选高效的医药、农药、催化剂等作出巨大的贡献。,2023/1/11,40,
16、6.4 绿色催化剂,近年来，一些价廉易得、无污染、无腐蚀性的固体支持剂如沸石、分子筛、硅胶、石墨、树脂等广泛用作有机合成的催化剂，电催化、酶催化等也在有机合成中发挥越来越大的作用。,2023/1/11,41,分子筛是一种多功能的催化剂，它可作为酸性催化剂，对反应原料和产物也有筛分作用。最初的分子筛是天然沸石，即Si和Al组成的晶体化合物；目前，分子筛还可以是杂原子分子筛，可以由P,B,Ti等和Si或Al组成，已广泛用于石油化工和精细化工生产中。,分子筛催化剂,2023/1/11,42,钛硅分子筛催化剂以及化学修饰的无机介孔材料，由于具有良好的热稳定性而成为新研究热点。如环氧丙烷的生产，传统工艺
17、为：,反应不仅以有毒的氯气为原料，而且还伴生大量的氯化钙废水。,钛硅分子筛催化剂,2023/1/11,43,新方法,以钛硅分子筛为催化剂，丙烯与H2O2可经一步反应生成环氧丙烷,由于生成的副产物是水，因此不会污染环境。,2023/1/11,44,在医药工业生产中，合成旋光纯的产品是化学家们苦苦追求的目标。手性催化剂的作用是使反应朝目标产物转化，直接合成旋光纯的化合物，或目标产物占绝对优势。,手性催化,2023/1/11,45,Monsate公司合成手性耐普生达第一步为电催化氧化，第二步为酸催化脱水，第三步手性催化得98.5%旋光纯度的S-耐普生达。,2023/1/11,46,6.5.1 更新合
18、成路线1999年，美国总统绿色化学挑战奖把“更新合成路线奖”授予Lilly研究实验室，奖励他们设计出更有效的、更少废弃物的合成方法制备抗痉挛药LY300164。,6.5 优新合成路线,2023/1/11,47,LY300164新旧合成路线对比,旧合成路线:需要使用大量有机溶剂、产生含铬污染物，并经过一个效率低的还原过程。新合成路线:（每生产100公斤计算）可避免3.4万升有机溶剂的使用；可避免300公斤含铬污染物的产生；使原来的6个中间体减少为3个；减少工作人员对有害化学品的接触，降低成本；产率从16%提高到55%。,2023/1/11,48,6.2 绿色工艺的设计,三废的处理过程不应产生新的
19、污染，这样才能实现减少或消除污染。更有实际意义的是绿色工艺的设计。化学工作者正是在探索污染物的防治、转化、处理及综合利用的途径，积极改革旧工艺，探寻无污染或低排放的“绿色”新工艺中发挥着重要作用。例如有机化学家在有机合成工业中，提出对合成途径原子利用率和E因子的分析和估价，以此综合考虑对原料的选取、能量的耗损、以及废料的环境商值EQ等，探索新的合成工艺。,2023/1/11,49,E因子定义为每生产1kg期望产品的同时产生的废物的量，即E-因子=废料质量/产品质量。表5-3列出了不同生产部门生产中环境所能接受的E-因子的大小。,2023/1/11,50,从表中可看到，精细化工（如染料）和制药工
20、业的E因子较大，主要废料是在纯化产品的反应过程中产生的无机盐。一般步骤多废料就多。因此，减少合成步骤、无机盐的形成，即开发无盐生产工艺，可减少废料向环境的排放。,2023/1/11,51,环境商值EQ是综合考虑废物的排放量和废物在环境中的毒性行为，用以评价各种合成方法相对于环境的好坏。环境商EQ=EQ 式中E即为E因子，Q为根据废物在环境中的行为给出的对环境不友好度 例如，无害的NaCl和(NH4)2SO4若Q定为1，则有害重金属离子的盐类基于其毒性大小，其Q为1001000。环境商值愈大，废物对环境的污染愈严重，因此EQ值的大小是化学工程师衡量或选择合理生产工艺的重要因素。,2023/1/1
21、1,52,要降低EQ值，意味着要减少生产工艺过程中废物的排放量，就是要提高合成工艺中的原子利用率。原子利用率定义为：,为此，要选择合适的途径，提高原子利用率。除理论产率外，还需考虑和比较不同途径的原子利用率，这是有关生产过程对环境产生的潜在影响的又一评价标准。,2023/1/11,53,环氧乙烷（C2H4O）生产中，经典工艺和新工艺（一步催化反应）不同原子利用率的比较。,总反应,原子利用率=44/173=25%,经典工艺,2023/1/11,54,现代石油化学工艺,原子利用率=100%,2023/1/11,55,组合化学(Combinatorial Chemistry)是近20年发展起来的新兴
22、化学前沿。1988年Furk等首先提出组合化的概念，1991年在一次专门会议上才正式使用这一名词。1994年，美国化学文摘（CA）设立组合化学主题。1995年专业性期刊“Molecular Diversity(分子多样性)”应运而生，1996年其影响因子高达6.000(同年,J.Am.Chem.Soc.为5.948,J.Org.Chem.为3.722)。,6.6 组合化学,2023/1/11,56,目前，美国及欧洲一些国家相继成立组合化学公司，专门进行定向靶标的组合化合物库的合成，已取得一定的成果。据1998年不完全统计，与组合化学有关的专利发明已有174项；1997年市场总营业额为2.76亿
23、美元。,2023/1/11,57,组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机器人结合为一体的技术。它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地、反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库(Compound Library)；然后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。,6.6.1 组合化学的定义,2023/1/11,58,组合化学与传统合成有显著的不同。传统合成方法每次只合成一个化合物；组合合成用一个构建模块的n个单元与另一个构建模块的n个单元同时进行一步反应，得到nn个化合物；若进行m步反应，则得到（nn）m个化合物。有人作过统计，一个化学家用组合化学方法在26周的工作量，十个化学家用传统合成方法要花费一年的时间才能完成。所以，组合化学大幅度提高了新化合物的合成和筛选效率，减少了时间和资金的消耗，成为20世纪末化学研究的一个热点。,6.6.2 组合化学的特点,2023/1/11,59,组合化学合成包括化合物库的制备、库成分的检测及目标化合物的筛选三个步骤。化合物库的制备包括固相合成和液相合成两种技术，一般模块的制备以液相合成为主，而库的建立以固相合成为主。,6.6.3 组合化学合成技术,2023/1/11,60,Thank You!,
