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1、第二篇：药物制剂的基本理论,第十章：表面活性剂,哈医大药剂教研室,本章掌握的主要内容,一、概述（表面活性剂的概念与结构特点）二、表面活性剂的分类（分类，常用表面活性剂的性质、用途）三、表面活性剂的基本性质（CMC、HLB、Krafft、昙点的概念、性质）四、表面活性剂的应用(与具体剂型结合掌握）,第一节 概述,表面活性剂(surfactant),具有很强的表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。,一、概念,液体表面与体相分子受力情况,二、结构：分子结构具有双亲性.,非极性烃链,极性基团,表面活性剂,+,第十章：表面活性剂,(亲水基团),(亲油基团),三、表面活性剂的吸附性：1.溶液中的正吸
2、附：表面活性剂在水中浓度低时，表面活性剂分子在水与空气界面定向排列聚集，形成单分子层，表面活性剂在溶液表面聚集的现象称为正吸附。2.固体表面的吸附：,水,亲水基团,亲油基团,第十章：表面活性剂,第二节 表面活性剂的分类,阴离子表面活性剂,阳离子表面活性剂,两性离子表面活性剂,非离子表面活性剂,一、阴离子型表面活性剂,第十章：表面活性剂,1.高级脂肪酸盐（肥皂类）：1）碱金属皂：如硬脂酸钠、硬脂酸钾，作增溶剂、润湿剂和O/W型乳化剂。2）碱土金属皂：如硬脂酸钙、硬脂酸镁，做W/O型乳化剂及疏水性润滑剂使用。3）有机胺皂：如三乙醇胺皂，作增溶剂和O/W型乳膏剂的乳化剂。,一般供皮肤外用去污洗涤,第
3、十章：表面活性剂,2.硫酸化物：1)硫酸化油：如硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油2)高级脂肪醇硫酸酯：如十二烷基硫酸钠(SDS)又称月桂醇硫酸钠(SLS)，十六烷基硫酸钠。3.磺酸化物：1)脂肪族磺酸化物：如二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索OT）2)烷基芳基磺酸化物：十二烷基苯磺酸钠（广泛使用的洗涤剂）3)烷基萘磺酸化物,第十章：表面活性剂,1苯扎氯铵（洁尔灭）2苯扎溴铵（新洁尔灭）3度米芬等1卵磷脂：天然表面活性剂。可作为静脉脂肪乳剂的乳化剂使用.2氨基酸型与甜菜碱型：合成表面活性剂。阴离子部分是羧酸盐，阳离子由1）胺盐构成者为氨基酸型(如：Tego)；2）季铵盐构成者为甜菜碱型。,二、阳离子型表面活
4、性剂,三、两性离子型表面活性剂,常用作消毒杀菌剂,磷脂酰部分 头基 名称 缩写,四、非离子型表面活性剂,1脂肪酸甘油酯：HLB：34（W/O型）2蔗糖脂肪酸酯：HLB：513（O/W型）3脂肪酸山梨坦：失水山梨醇脂肪酸酯，span类，如span 20，40，60，80等，（W/O型）4聚山梨酯：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，tween类，如tween 20，40，60，80等，（O/W型）5聚氧乙烯脂肪酸酯类：卖泽，Myrij，（O/W型）如Myrij 45，49，52等，6聚氧乙烯脂肪醇醚类：苄泽，Brij，（O/W型）如 Brij 30，35，7聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类：又称泊洛沙姆（pol
5、oxamer），商品名为普朗尼克（Pluronic）如poloxamer188（Pluronic F68），（O/W型及静脉用乳剂的乳化剂）,第三节 表面活性剂的基本性质,（一）表面活性,亲水基团,亲油基团,一、物理化学性质,水,（二）表面活性剂胶束,表面活性剂能缔合形成胶束的最低浓度,1.临界胶束浓度CMC（critical micelle concentration）,一、物理化学性质,胶态电解质溶液十二烷基硫酸钠的性质,（二）表面活性剂胶束,图9-2 离子型表面活性剂胶束,2.胶束的结构：,（二）表面活性剂胶束,图9-2 非离子型表面活性剂胶束,2.胶束的结构：,（二）表面活性剂胶束,图
6、1 高分子型表面活性剂胶束 图2 混合胶束（实线为在纸的水平面上，虚线为在纸的垂直面上）,2.胶束的结构：,（二）表面活性剂胶束,3.临界胶束浓度的测定,由于表面活性剂的物理性质在临界胶束浓度附近的较小范围内会发生突变，所以利用此特性，可测定CMC值。（1）表面张力法 表面活性剂水溶液的表面张力开始时随溶液浓度增大而急剧下降，当达到CMC值后，这种下降则变得缓慢或不再下降。因此，以表面张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为CMC值，如图所示。,（二）表面活性剂胶束,图9-6 庚基乙二醇十二烷基醚的表面张力与浓度的关系,（二）表面活性剂胶束,（2）电导法 以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度
7、的平方根作图，准确性以后者为最好，因为浓度低时是直线，CMC值时摩尔电导率随浓度的平方根变化很大。曲线的转折点即为CMC值，如图所示：,图9-7 十二烷基磺酸水溶液的电导率与浓度的关系,（二）表面活性剂胶束,（三）亲水亲油平衡值HLB（hydrophilelipophile balance）,表面活性剂分子中亲水基团和亲油基团对油或水的综合亲和力,一、物理化学性质,亲油性,亲水性,聚氧乙烯,石蜡,（三）亲水亲油平衡值HLB,非离子型表面活性剂的HLB值约处于120之间，离子型表面活性剂的HLB值约处于140之间。HLB值是指定数，它反映的是表面活性剂分子中两种基团的作用大小和平衡后的相互关系。
8、表面活性剂的HLB值小则亲油性强，HLB值大则亲水性强。HLB值大小可以确定乳剂的类型，HLB值小的油溶性乳化剂可形成W/O型乳剂；HLB值较大的水溶性乳化剂可形成O/W型乳剂，但HLB值不能说明乳化能力的大小。,（三）亲水亲油平衡值HLB,表面活性剂的HLB与用途密切相关HLB 应用HLB=36 作W/O 型乳化剂HLB=818 作O/W 型乳化剂HLB=1318 作增溶剂HLB=79 作润湿剂HLB=1316 作去污剂HLB=13 作消泡剂,（三）亲水亲油平衡值HLB,混合物的HLBAB计算公式,WAA的重量（或百分重量）WBB的重量（或百分重量）HLBAA的HLB值 HLBBB的HLB值
9、,非离子表面活性剂,（三）亲水亲油平衡值HLB,（三）亲水亲油平衡值HLB,（三）亲水亲油平衡值HLB,（三）亲水亲油平衡值HLB,注表中化学名称后的阿拉伯数代表氧乙烯基团数,（三）亲水亲油平衡值HLB,（四）增溶作用,表面活性剂在水中达到CMC后，可由真溶液变成胶体溶液，一些水不溶性或微溶性药物会进入胶束的不同位置而使其在水中的溶解度显著增加，形成透明胶体溶液，这个过程称为增溶，起增溶作用的表面活性剂称增溶剂，被增溶的物质称增溶质。CCMC时，C越大，增溶量越大 最大增溶浓度（MAC）：表面活性剂用量为1克时，增溶药物达到饱和的浓度。CMC越小，缔合数越大，MAC越大,1.胶束增溶,（四）增
10、溶作用,影响：胶束的形成 增溶质的溶解 表面活性剂的溶解度,2.温度对增溶的影响,2.温度对增溶的影响,Krafft点,离子型表面活性剂随温度升高溶解度增加，温度升高至某一温度时，其溶解度急剧增大，这一温度称为Krafft点。,十二烷基硫酸钠在水中的溶解度与温度关系,2.温度对增溶的影响,起昙,对于某些聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高可导致表面活性剂溶解度急剧下降并析出，溶液出现浑浊，这种发生混浊的现象称为起昙，此时的温度称为昙点或浊点（cloud point）。,2.温度对增溶的影响,表面活性剂对药物的吸收有很大影响。影响因素如药物在胶束中扩散的速度和程度，胶束与胃肠道生物膜融合的难易程
11、度等.,二、表面活性剂的生物学性质,（一）对药物吸收的影响,蛋白质分子在两种不同带电情况下：分别与阴离子表面活性剂 阳离子表面活性剂发生电性结合。此外，表面活性剂还可能使蛋白质发生变性。,二、表面活性剂的生物学性质,（二）与蛋白质的相互作用,毒性大小顺序为：阳离子阴离子非离子；静脉用口服用。溶血作用：非离子最小；聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯芳基醚 聚氧乙烯脂肪酸酯吐温类；吐温20吐温60吐温40吐温80。poloxamer188,二、表面活性剂的生物学性质,（三）毒性,（四）刺激性,增溶剂乳化剂润湿剂起泡剂与消泡剂去污剂消毒剂和杀菌剂,第四节 表面活性剂的应用,亲水基团,亲油基团,一、增溶剂,（一）
12、增溶的机理,41,增溶相图：增溶体系是溶剂、增溶剂和增溶质组成的三元体系，三元体系的最佳比例常通过实验制作三元相图来确定。制作三元相图：按一组比例取增溶剂和增溶质混匀，分别滴加蒸馏水，计算各混浊点处三组分的重量或体积百分数，并绘入三角坐标图中。,（一）增溶的机理,42,1.增溶剂的性质（1）CMC越小，胶束聚集数越多，增溶作用越强。同系物增溶剂：随碳链增加增溶量增大；相同碳数：直链分支结构；碳链含不饱和键或极性基团：增溶减弱；具相同亲油基：非离子型阳离子型 阴离子型；（2）增溶剂用量：在CMC以上；用量越大，增溶质溶解度增加越多；（3）增溶剂加入的顺序：顺序为：(增溶剂+增溶质)+水,影响增溶
13、作用的因素：,2.增溶质的性质（1）极性的影响：强极性和非极性药物：非离子型表面活性剂HLB值越 大，增溶效果越好；极性低的药物：相反（2）结构的影响：增溶质同系物烃链增加增溶能力降低 不饱和化合物饱和化合物；环状的支链增加，增溶量增加；,影响增溶作用的因素：,2.增溶质的性质（3）解离度的影响：1）非解离型药物：易增溶；2）解离药物：增溶的可能性较小，甚至溶解度降低。a.当解离药物与带有相反电荷的表活混合：在不同配比下可能出现增溶、形成可溶性复合物或不溶性复合物等复杂情况。b.解离药物与非解离表面活性剂的配伍：很少形成不溶性复合物。对弱酸碱性药物pH值可明显影响药物的增溶量。（对于弱酸性药物
14、而言，在偏酸性环境中有较大的增溶；对于弱碱性药物，则在偏碱性条件下有更多的增溶；作为两性离子则在等电点时有最大增溶量）,影响增溶作用的因素：,2.增溶质的性质（4）多组分增溶质的增溶：1）协同作用：可扩大胶束体积，增加增溶量；2）竞争作用：与主药竞争同一增溶位置，减少增溶量；3）某组分吸附或结合表活：减少增溶量,影响增溶作用的因素：,2.增溶质的性质（5）其他影响：抑菌剂或抗菌药物易被增溶，但增溶后，活性降低，抑菌浓度升高。其在表活中的溶解度越高，要求的抑菌浓度就越大。,影响增溶作用的因素：,3.温度的影响（1）离子型表活：T升高，增溶量增大；（2）聚氧乙烯醚型非离子型表活：T升高，非极性药物
15、：增溶量增大；极性药物：T昙点，增溶量增大；T昙点，增溶量减少；,影响增溶作用的因素：,药物增溶后的化学稳定性与胶束表面性质、结构和胶束缔合体的反应性、药物本身的降解途径、环境的pH、离子强度等多种因素有关。,（二）表面活性剂溶液的化学稳定性,1.与中性无机盐配伍：1）加入可溶性中性无机盐（1）对非离子表面活性剂的影响 低浓度盐对CMC影响较小，但在高浓度盐(0.1mol/l)的存在下，破坏聚氧乙烯等亲水基与水的结合，浊点降低（2）对离子表面活性剂的影响 增加烃类增溶质的增溶量；降低极性增溶质的增溶量2）加入不溶性中性无机盐,（三）表面活性剂的复配,2.有机添加物（1）脂肪醇的影响 碳原子个数
16、在6-12的脂肪醇可使表面活性剂的表面张力下降，扩大增溶能力，增加润湿能力、提高起泡稳定性，并随碳链长度增加影响加大。（2）短链醇的影响 因其强亲水性相反降低上述作用，而具有消泡和破乳作用。（3）强极性物质：如脲、N-甲基乙酰胺，1，4-二氧六环等，提高CMC，减弱胶束形成能力。,（三）表面活性剂的复配,3.水溶性高分子（1）水溶性高分子吸附表面活性剂，降低游离表活分子数量，增加CMC；（2）水溶性高分子与表面活性剂形成混合胶束，则增溶效果显著增强；（3）带相反电荷的水溶性高分子与表面活性剂形成不溶性复合物,（三）表面活性剂的复配,4.表面活性剂混合体系（1）同系物混合体系：二个同系物表面活性
17、剂等量混合的表面活性介于两者之间而更趋于活性较高(即碳链更长)的同系物。（2）离子表面活性剂与非离子表面活性剂：更易形成混合胶束，CMC介于两者之间或低于任一者。,（三）表面活性剂的复配,4.表面活性剂混合体系（3）阳离子表面活性剂与阴离子表面活性剂：电荷中和作用产生的复合物的溶解度下降，析出。在不产生复合物沉淀时，表面张力显著降低，混合胶束具有两种表面活性剂的应用特点，如增溶、乳化、润湿、杀菌等。,（三）表面活性剂的复配,二、乳化剂(emulsifier),优良乳化剂性质,较强表面活性；迅速吸附于液滴周围，形成界面膜；可形成电荷屏障；能增加乳剂黏度较低浓度即能发挥乳化作用。,二、乳化剂,HL
18、B=38 作W/O 型乳化剂；HLB=818 作O/W 型乳化剂；阴、阳离子表面活性剂：外用；两性离子表面活性剂：外用、内服；非离子表面活性剂：外用、内服、注射；复合乳化剂较单一乳化剂效果好，依照 油相所需的HLB值、通过实验筛选确定。,三、润湿剂(wetters),促进液体在固体表面铺展或渗透的作用叫润湿作用，能起润湿作用的表面活性剂叫润湿剂。最适HLB值：79，并有适宜的溶解度。常用润湿剂有：tween类、苄泽类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、poloxamer等。,四、起泡剂和消泡剂,具有发生泡沫作用和稳定泡沫作用的物质称为起泡剂（稳泡剂）；起泡剂具有较强的亲水性和较高的HLB值。,起泡剂(
19、foaming agents),消泡剂(antifoaming agents),用于消除泡沫的物质称为消泡剂；消泡剂为表面活性小、水溶性小的表活，较小的HLB值（13）。,五、去污剂(detergents),是用于除去污垢的表面活性剂称为去污剂或洗涤剂；HLB值一般为1316。常用的去污剂：油酸钠和其它脂肪酸的钠盐、钾盐、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子性表面活性剂。去污剂的机理较为复杂，包括对污物表面的润湿、渗透、分散、乳化或增溶、起泡等多种过程。,六、消毒剂(disinfectant)和杀菌剂,大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子表面活性剂也有类似作用，如
20、甲酚皂、甲酚磺酸钠等。表面活性剂的消毒和杀菌作用可归结于它们与细菌生物膜蛋白质的强烈相互作用使之变性或破坏。这些消毒剂在水中都有比较大的溶解度，根据使用浓度，可分别用于手术前皮肤消毒、伤口或粘膜消毒、器械消毒和环境消毒等。,小结:表面活性剂是能够显著降低液体表面张力的物质，具有一端为亲油、另一端为亲水的双亲性分子结构，可分为阴离子、阳离子、两性离子和非离子表面活性剂四大类。临界胶束浓度是表面活性剂分子缔合成胶束的最低浓度，形成胶束是表面活性剂发挥增溶作用的主要机制。HLB值是评价表面活性剂亲水亲油能力的指标。Krafft点和昙点分别是离子型和聚氧乙烯型非离子型表面活性剂的特征值.表面活性剂也具
21、有增进（或降低）药物吸收的某些生物学的性质。还要注意与蛋白质的相互作用以及溶血等毒性问题。,第十章：表面活性剂,单项选择1对表面活性剂的叙述，正确的是：A.非离子表面活性剂毒性大于离子型表面活性剂B.表面活性剂不仅增加抑菌剂溶解度，而且可增加抑菌浓度C.表面活性剂的亲水性越强，HLB值越大D.能够减低溶液表面张力的是表面活性剂E.阴、阳离子表面活性剂常以任意比例混合使用以增强表面活性2那一种不属于表面活性剂A.聚氧乙稀失水山梨醇脂肪酸酯 B.聚氧乙烯脂肪酸酯C.聚氧乙烯脂肪醇醚 D.失水山梨醇脂肪酸酯E.聚氧乙烯脂肪醇,第十章：表面活性剂,3吐温类表面活性剂的化学名称是A.失水山梨醇脂肪酸酯B.聚氧乙烯脂肪酸酯C.聚氧乙稀失水山梨醇脂肪酸酯D.聚氧乙烯脂肪醇醚E.山梨醇脂肪酸酯4具有起昙现象的表面活性剂是普朗尼克F68 B.司盘80C.卵磷脂 D.吐温80E.洁尔灭,第十章：表面活性剂,本章掌握的重点内容,一、表面活性剂的定义与结构特点二、表面活性剂的分类与常用表面活性剂三、CMC、HLB、Krafft、昙点的概念四、表面活性剂的应用,1举例说明表面活性剂的分类.2简述表面活性剂的基本特性.3那类表面活性剂具有昙点?为什么？4试说明表面活性剂对难溶性药物的增溶机制.5常用表面活性剂的毒性与安全性的比较.,思考题,
