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1、第九章B淋巴细胞,第九章B淋巴细胞,来源：是由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样干细胞分化成熟而来。分布：骨髓中的淋巴细胞主要是B细胞 脾中的淋巴细胞，50%淋巴结中的淋巴细胞，25%外周血淋巴细胞，5%-25%,来源：是由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样干细胞分化成熟而来,第一节 B细胞的分化发育,第一节 B细胞的分化发育,BCR是表达于B细胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白（membrane immunoglobulin,mIg）。B细胞通过BCR识别抗原，接受抗原刺激，启动体液免疫应答。编码BCR重链或轻链的基因是以数个分隔开的基因片段的形式成簇存在的。在B细胞的分化过程中，只有经过基因
2、重排，才能形成有功能的BCR。,（一）BCR的基因结构、重排及其多样性,BCR是表达于B细胞表面的免疫球蛋白，即膜型,免疫球蛋白的基本结构,免疫球蛋白的基本结构,第九章B淋巴细胞(共47张)课件,4,4,30,1,5,40,2p1112,9,6,25,40,H,BCR,C,J,D,V,染色体定位,肽链,人BCR染色体定位和功能性基因片段,编码可变区,编码恒定区,44 3015 40 2p11129625,VH（variable）:人VH基因片段为40个，根据同源性分为7个家族，编码H链的 信号序列和V区1-98aa，包括CDR1和CDR2 D（diversity）：人D基因片段为25个，编码V
3、区中大部分CDR3 JH（joining）：人JH基因片段为6个，编码CDR3其余部分和第4个骨 架，15-17aa,BCR的基因结构,（一）重链V区基因,VH（variable）:重链重链,CH：人CH基因片段含多个外显子，在大多数情况下C区中每个结 构域和铰链区是由单独外显子编码。,重链,重链基因,CDR1 CDR2 CDR3,V C,V D J C,（二）重链C区基因,重链重链基因CDR1 CDR2 CDR3V,V：人V基因片段为40个，根据同源性可分7个家族，编码1-95aa，包括CDR1、CDR2和部分CDR3 J：人J基因片段为5个，编码96-108aa,包括部分CDR3和第4 个
4、骨架区 C：人C基因片段为1个，编码109-214aa,（三）轻链的结构,V：人V基因片段为40个，根据同,人V约有30个，根据同源性可分10个家族；J和C各4个，并 成对排列,（四）轻链的结构,轻链轻轻基因CDR1 CDR2,（一）重组信号序列(recombination signal sequence,RSS)重排过程主要由一组重组酶来识别V、（D）、J基因片段两侧的 重组信号序列，通过切断、修复DNA而实现的,RSS 结构：回文结构七聚体 富含A/T的九聚体 分布：V 片段3、J片段 5和D片段的两侧 RSS与重链VDJ基因重排：D+JDJ V+DJVDJ RSS与轻链VJ基因重排：V+
5、JVJ,BCR的基因重排,（一）重组信号序列(recombination signal,（二）V(D)J重组酶(recombinase)RAG-1/RAG-2复合物（重组激活酶复合物）性质：内切酶 表达：T/B淋巴细胞发育早期阶段 作用：识别RSS，切断七聚体一侧 末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）表达：B细胞前体 作用：通过非模板的方式将数个核苷酸加到DNA断端 其它：内切酶、DNA外切酶、DNA合成酶等（三）BCR重排顺序 H,（二）V(D)J重组酶(recombinase),重链可变区基因重排示意图,重链可变区基因重排示意图,BCR胚系基因重排发生具有明显的程序化形式，首先是重链进行基因重排
6、，随后才是轻链重排。经过胚系基因的重排，B细胞的DNA序列与其他体细胞有很大不同，这是存在于B细胞和T细胞中非常独特的现象。,BCR胚系基因重排发生具有明显的程序化形式，首,（四）等位排斥和同型排斥 等位排斥(allelic exclusion)：在B细胞中的一对同源染色体上，只有一条染色体上的H或L 基因可得到有效表达。抑制另一条染色体H基因重排 14号染色体 有效 H基因重排 启动2号染色体链基因重排 失败 另一条染色体H基因重排 同型排斥(isotype exclusion)：Ig 和两型中择一表达；先表达链基因，如链基因重排 失败，才开始链基因表达。小鼠：=95:5，人：=65:35,
7、（四）等位排斥和同型排斥,BCR多样性产生的机制,胚系中众多V、D、J基因片段（组合多样性，combinatorial diversity）人重链：VH(40)D(25)JH(6)=6000 人轻链：V(40)J(5)=200 人轻链：V(30)J(4)=120 轻、重链不同配对 6103 102+6103 102106 V（D）J连接的多样性（junctional diversity）体细胞高频突变（somatic hypermutation）,BCR多样性产生的机制 胚系中众多V、D、,B 细胞双重抗原识别模式图BCR复合体介导的胞内信号转导模式图6103 102+6103 102106C
8、D81：连接CD19和CD21，稳定复合物结构。CDR1 CDR2 CDR3Ig(CD79a)人V约有30个，根据同源性可分10个家族；B细胞抗原受体(BCR)复合物B7：CD80/CD86CD80/CD86：活化B细胞表达，与T细胞上CD28和CTLA-4结合，提供T细胞活化的第二信号；CD80/CD86：活化B细胞表达，与T细胞上CD28和CTLA-4结合，提供T细胞活化的第二信号；CDR1 CDR2 CDR3功 能：参与固有免疫,（二）B细胞的发育和分化,B 细胞双重抗原识别模式图（二）B细胞的发育和分化,B细胞的发育阶段,B细胞的发育阶段,B细胞中枢免疫耐受的形成,克隆清除：未成熟B细
9、胞表面表达的mIgM与骨髓中的自身抗原结合，会导致该细胞的凋亡。受体编辑：mIgM对自身抗原的识别导致RAG基因重新活化，发生轻链VJ的再次重排，合成新的轻链。失能：mIgM与自身抗原的结合引起mIgM表达下调，进入外周淋巴器官后对抗原刺激不应答。,B细胞中枢免疫耐受的形成 克隆清除：,第二节 B淋巴细胞的表面分子及其作用,第二节 B淋巴细胞的,第九章B淋巴细胞(共47张)课件,B细胞的膜表面分子,B细胞抗原受体复合物 B细胞共受体 协同刺激分子 其他表面分子,B细胞的膜表面分子 B细胞抗原受体复合物,一.B细胞抗原受体(BCR)复合物 mIg Ig(CD79a)Ig(CD79b),BCR复合
10、物结构模式图,BCR复合物结构模式图,BCR复合体介导的胞内信号转导模式图,BCR复合体介导的胞内信号转导模式图,二、B细胞共受体（coreceptor）CD19/CD21/CD81 多分子活化共受体，增强B细胞对抗原刺激的敏感性。CD19：胞质区可传递活化信号；CD21(CR2)：可结合补体C3d；CD81：连接CD19和CD21，稳定复合物结构。,第九章B淋巴细胞(共47张)课件,B 细胞双重抗原识别模式图,B 细胞双重抗原识别模式图,三、协同刺激分子（co-stimulatory molecules）CD40：组成性表达，与活化T细胞CD40L结合，传递B细胞活化第二信号；CD80/CD
11、86：活化B细胞表达，与T细胞上CD28和CTLA-4结合，提供T细胞活化的第二信号；其他黏附分子：ICAM-1（CD54），LFA-1等。,第九章B淋巴细胞(共47张)课件,ICAM-1LFA-1,协同刺激分子,B淋巴细胞重要的表面分子示意图,协同刺激分子 B淋巴细胞重要的表面分子示意图,第九章B淋巴细胞(共47张)课件,四、其他表面分子 CD20：调节B细胞增殖与分化，B细胞特异性标志 CD22：胞浆含ITIM基序，负调节CD19/CD20/CD81 CD32：负反馈调节B细胞活化及抗体的分泌,第九章B淋巴细胞(共47张)课件,一、B-1细胞 表面标记：CD5 分 布：腹腔、胸腔、肠壁固有
12、层 功 能：参与固有免疫,第三节 B细胞的亚群,一、B-1细胞第三节 B细胞的亚群,免疫应答特点：多反应性（polyreactivity）指B细胞抗原受 体或其所产生的抗体，以相对较低的亲和 力与多种不同抗原表位结合的现象。产生IgM为主的低亲和力抗体 自发分泌针对微生物脂多糖的天然抗体 无免疫记忆,免疫应答特点：,二、B-2细胞 产生各类（亚类）特异性Ig 作为抗原提呈细胞对抗原进行加工处理及呈递 分泌细胞因子调节免疫应答,二、B-2细胞,多反应性（polyreactivity）指B细胞抗原受成对排列重链可变区基因重排示意图性质：内切酶B7：CD80/CD86信号序列和V区1-98aa，包括
13、CDR1和CDR2B细胞抗原受体(BCR)复合物B细胞抗原受体复合物CDR1 CDR2 CDR3V：人V基因片段为40个，根据同源性可分7个家族，编码1-人V约有30个，根据同源性可分10个家族；M0-M、DC不能有效捕获可溶性抗原CD19：胞质区可传递活化信号；结构：回文结构七聚体分布：V 片段3、J片段 5和D片段的两侧B7：CD80/CD86,多反应性（polyreactivity）指B细胞抗原受B,第四节 B淋巴细胞的功能,一、产生抗体参与体液免疫二、加工处理及提呈抗原三、分泌细胞因子调节免疫应答,第四节 B淋巴细胞的功能一、产生抗体参与体液免疫,一、产生抗体参与体液免疫,一、产生抗体
14、参与体液免疫,1.中和作用：,中和毒素,中和病毒,1.中和作用：中和毒素中和病毒,2.调理吞噬作用,2.调理吞噬作用,3.参与补体的溶细胞或溶菌作用,3.参与补体的溶细胞或溶菌作用大量水份涌入细胞内内容物向外,4.NK细胞介导的ADCC作用,4.NK细胞介导的ADCC作用,二、B细胞处理及提呈抗原,B细胞可捕获可溶性抗原 M0-M、DC不能有效捕获可溶性抗原活化B细胞呈递抗原 B7：CD80/CD86,二、B细胞处理及提呈抗原B细胞可捕获可溶性抗原,三、免疫调节 通过细胞间接触和分泌细胞因子，参与免疫应答、炎症反应和造血过程的调节。,三、免疫调节,B细胞所分泌的细胞因子白细胞介素IL1、IL1
15、、IL,抗原,机体,被APC摄取、加工、处理,Ag肽+MHC-II,提呈在APC表面,被CD4+T识别,活化、增殖,IL-4,TH2,辅助激活B细胞,B,B,B,B,B,IL-2、4、5,浆细胞,IgM,IL-2、4、6，INF-,浆细胞,IgG,IL-5、TGF-,浆细胞,IgA,IL-4,浆细胞,IgE,记忆B细胞,增殖,中和作用,调理作用,激活补体,ADCC作用,清除抗原,+Ag,抗原机体被APC摄取、加工、处理Ag肽+MHC-II提呈在A,教 学 要 求,熟悉BCR基因特征及重排过程；掌握B细胞分化过程及各阶段特点；掌握B细胞受体复合物的构成和B细胞活化的第一、第二信号；熟悉B细胞亚群的分类及特点；熟悉B细胞的功能；,教 学 要 求熟悉BCR基因特征及重排过程；,
