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1、【目的要求】,掌握毒物的增毒(toxication)现象熟悉毒物主要毒性机制终毒物的种类与形成终毒物与靶分子的反应细胞功能障碍与毒性,第四章 毒作用机制,【目的要求】掌握毒物的增毒(toxication)现象第四章,第一节 概 述,一、概念：终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activ
2、ation）。毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。,第一节 概 述一、概念：,二、增毒过程,主要是使外源化学物转变为亲电物(electrophiles)自由基(free radicals)亲核物(nucleophiles)氧化还原的还原性反应物(redox-active reductants),二、增毒过程主要是使外源化学物转变为,三、化学毒物产生毒性的可能途径,化学毒物,吸收、分布、代谢、排泄,与靶分子相互作用,细胞功能失调、损伤,细胞修复功能失调,毒 性,三、化学毒物产生毒性的可能途径 化学毒物吸收、分布、,解毒是指通过生物转化而将终毒物排除，或者阻止毒性产物形成的过
3、程。在某些情况下，解毒可能与中毒竞争同一化学物。解毒途径分类:无功能基团毒物的解毒；亲核物的解毒亲电物的解毒；自由基解毒蛋白质毒素解毒,四、解毒(detoxication),解毒是指通过生物转化而将终毒物排除，或者阻止毒性产物形成的过,Detoxication of toxicants with no reactive groups无功能基团化学物（如：苯和甲苯）机体内的功能基团（羟基和羧基）Cyt P450等成为含功能基团产物内源性酸如葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸转移酶高度亲水的、较不活泼的有机酸排出体外,1.无功能基团毒物的解毒,Detoxication of toxicants with,一
4、般通过在亲核功能基团上的结合反应来解毒如羟基毒物通过硫酸化作用葡萄糖醛酸化作用羧基化最终成为高度亲水的、较不活泼的分子而排出体外,2.亲核物的解毒,一般通过在亲核功能基团上的结合反应来解毒2.亲核物的解毒,一般通过与巯基亲核物谷胱苷肽共轭结合而解毒此类反应可自发产生；或由谷胱甘肽-S-转移酶协同进行如金属离子Ag2+(silver)；Cd2+(cadmium)Hg2+(mercury)；CH3Hg离子(methyl mercury,commonly called as organic mercury)与谷胱甘肽反应而解毒,3.亲电物的解毒,一般通过与巯基亲核物谷胱苷肽共轭结合而解毒3.亲电物的
5、解毒,4.自由基解毒没有任何一种酶能排除.OH唯一有效的抗.OH方法是防止其产生可通过两个反应防止其产生将O2-.先转化成HOOH，再将HOOH转化成水 5.蛋白质毒素解毒细胞内/外的蛋白酶参与有毒多肽的失活。,4.自由基解毒,第二节 化学毒物对生物膜的损害作用,一、化学毒物对生物膜的组成成分的影响1、化学毒物对生物膜的组成成分的影响-对膜蛋 白质、膜脂质和糖膜的影响;2、化学毒物对膜生物物理性质的影响-对膜通透性、膜流动性和膜表面电荷的影响。二、化学毒物对细胞膜物理性质的影响 1、对膜通透性的影响；2、对膜流动性的影响；3 对膜表面电荷的影响。,第二节 化学毒物对生物膜的损害作用,第三节 化
6、学毒物对细胞钙稳态的影响,一、细胞内钙稳态 细胞Ca2+可分为细胞内Ca2+和细胞外Ca2+，细胞外Ca2+浓度约为10-3molL，细胞内Ca2+浓度为10-7molL，仅为细胞外的110000。当细胞处于兴奋状态时，细胞内游离的Ca2+迅速增加(可达10-5molL)，随后再降至10-7molL，完成信息传递循环。Ca2+浓度的这一变化过程通常呈稳定状态，故称为细胞内钙稳态,第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响一、细胞内钙稳态,第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响,二、细胞钙的转运 1、Ca2+通过四条途径进入细胞内：、由于质膜内外的电位差使Ca2+自胞外流向胞内；、通过质膜上的Ca2+受体进
7、入细胞内；、通过细胞膜的钙漏流进入细胞；、通过细胞内钠离子与细胞外钙离子交换而进入。,第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响二、细胞钙的转运,第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响,2、胞内Ca2+流出路径：主要依靠细胞质膜、内质网和线粒体膜上的三个钙泵系统。、是高亲和力低容量的Ca2+泵(Ca2+ATP酶)。该酶转运Ca2+、水解ATP都要有Mg 2+参与，故又称之为Ca2+Mg2+ATP酶。、是Na+Ca2+交换器。与Ca2+泵的区别是亲和力低而交换容量大。、内质网肌浆网也有类似质膜钙泵的转运系统，将胞内溶质Ca2+逆浓度梯度泵入内质网。、线粒体钙转运系统是靠Ca2+的单一运送器进行的，它是一种膜
8、蛋白，转运Ca2+的能量来自线粒体呼吸代谢形成的膜电位。,第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响2、胞内Ca2+流出路径：,第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响,三、钙稳态失调引起细胞损害的机理 细胞钙稳态失调引起细胞损害的机制较为复杂。细胞内Ca2+持续性升高对机体的损害是由于它可能引起：、能量贮备耗竭；、微管功能障碍；、水解酶的激活。,第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响三、钙稳态失调引起细胞损,第四节 机体内生物大分子氧化损伤,1.自由基的定义：自由基(free radical)是任何能独立存在的含有一个或多个未配对电子的原子、分子或原子团。未配对电子是指单独在一个轨道里的电子。自由基的形成(f
9、ormation of free radicals):自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。,第四节 机体内生物大分子氧化损伤1.自由基的定义：自由基,自由基在生物体内来源有两个方面：一、是细胞正常生理过程产生；二、是化学毒物在体内代谢过程产生。许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最主要的途径是通过氧化还原反应（redox cycling）。它通过加入一个单电子使化学物还原为不稳定的中间产物，随后这个电子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基(O2-)，而中间产物则再生为原化学物。如：百草枯(PQ+)、阿霉素(DR)和硝化呋喃托英(NF)可从还原酶接受一个电子形成自由基。,自
10、由基在生物体内来源有两个方面：,第四节 机体内生物大分子氧化损伤,在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactive oxygen species,ROS)这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O2-，和OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和次氯酸，甚至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。,第四节 机体内生物大分子氧化损伤在与生物体有关的自由基中，,2.自由基的共同特点：、具有顺磁性;、化学反应性极强、作用半径小;、生物半减期极短
11、3.自由基种类：、氧自由基：(体内95%以上为氧自由基)超氧阴离子(O2-.)；羟自由基(OH.)烷氧基(RO.)；烷过氧基(ROO.)；单线态氧(1O2)；脂过氧基(LOO.)；过氧化氢 H2O2、碳自由基；、氮、磷自由基、脂自由基,2.自由基的共同特点：、具有顺磁性;,4.体内自由基的防御体系 1）非酶类自由基的防御体系：谷胱甘肽 维生素E、维生素C、-胡萝卜素 其他：泛醌、尿酸、牛磺酸、次牛磺酸、硒、锌等。2）酶促防御体系：超氧化物歧化酶（SOD）谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）过氧化氢酶（CAT)谷胱甘肽还原酶（GR)其他酶或蛋白质,4.体内自由基的防御体系,5 自由基对生物分子损害
12、作用,1）脂质过氧化作用及其损害 脂质过氧化(lipid peroxidation)是指多不饱脂肪酸的氧化破坏作用。自由基易攻击生物膜上的不饱和脂肪酸而造成脂质过氧化，进而对生物膜产生强烈的破坏作用。膜脂质过氧化过程可分为启动、发展和终止三个阶段。2）对蛋白质的氧化损害 蛋白质是自由基损害的靶分子。许多蛋白质是酶蛋白，氧化损伤可导致酶活性的诱导或抑制。,5 自由基对生物分子损害作用 1）脂质过氧化作用及其损害,3）对DNA的氧化损伤 环境污染物、化学致癌物均能诱发自由基攻击DNA，表现为DNA单链断裂、双链断裂、交联等碱基损伤，出现无嘌呤位点、5-羟甲基尿嘧啶、8-羟基脱氧鸟嘌呤(8-OH-d
13、G)。目前认为，活性氧自由基引起DNA氧化损伤的途径有二：、羟自由基(OH)引起的DNA损伤。、核酸酶的激活导致DNA损伤。4）活性氧与细胞凋亡 活性氧诱导细胞凋亡的机制尚未完全阐明。据认为，与调节凋亡有关的基因表达有关。按照该类基因的表达产物对凋亡过程的影响，可分为凋亡促进基因表达和凋亡抑制基因表达。,3）对DNA的氧化损伤,第五节 化学毒物与生物大分子的共价结合,共价结合主要包括：1、与蛋白质共价结合、与白蛋白共价结合、与血红蛋白共价结合、与组织细胞蛋白质共价结合 2、与核酸分子共价结合、亲电子代谢产物主要攻击鸟嘌呤N7、C8、O6，腺嘌呤的N1、N2，胞嘧啶和鸟嘌呤的氨基；亲核代谢产物主要攻击胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶的C6。此外，胸腺嘧啶的N3、O2、O6也易受到攻击。不同类型的DNA加合物可引起不同的生物学效应。包括细胞毒性、诱变作用、活化癌基因，乃至引发细胞癌变。,第五节 化学毒物与生物大分子的共价结合共价结合主要包括：,
