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1、细菌耐药趋势及合理使用抗菌药物的策略倪语星博士、教授、博导上海交通大学医学院 附属瑞金医院 临床微生物科 主任医院感染控制办公室 主任,细菌耐药趋势,In 1929 Fleming said:,The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops.Then there is the danger that the ignorant man may easily under-dose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities o
2、f the drug make them resistant.,In 1929 Fleming said:The ti,关键词：抗微生物药物耐药,耐药的影响住院时间延长死亡率增加经济负担增加 经验治疗的选择,关键词：抗微生物药物耐药耐药的影响,全球的GNB耐药问题,1、氟喹诺酮的耐药2、产酶：从广谱到超广谱，从医院到社区2000以前：TEM/SHV，Kleb，引起NI；目前：CTX-M，ECO，NICI，UTI，菌血症3、MDR和PDR的非发酵菌4、新抗菌药物的开发相对匮乏,全球的GNB耐药问题1、氟喹诺酮的耐药,一、细菌耐药趋势（一）瑞金医院2019年住院患者GN耐药性分析,一、细菌耐药趋势
3、（一）瑞金医院2019年住院患者GN耐药,05 Eco 967,05 Eco 967,05 Kpn 414,05 Kpn 414,04 Ecl 104,04 Ecl 104,05 Pae 442,05 Pae 442,（二）全国监测资料（针对革兰阴性杆菌）,（二）全国监测资料（针对革兰阴性杆菌）,细菌耐药趋势及合理使用抗菌药物的策略课件,Percentage susceptibilityGram-negative isolates,2019,Percentage susceptibilityGra,细菌耐药趋势及合理使用抗菌药物的策略课件,Percentage of susceptibilit
4、yE.coli,2019,Percentage of susceptibility,1994-2019间1409株肺炎克雷伯菌的总体敏感率（NPRS）,1994-2019间1409株肺炎克雷伯菌的总体敏感率（,Percentage of susceptibilityK.pneumoniae,2019,Percentage of susceptibility,1994-2019间902株阴沟肠杆菌的总体敏感率（NPRS）,1994-2019间902株阴沟肠杆菌的总体敏感率（NP,Percentage of susceptibilityE.cloacae,2019,Percentage of su
5、sceptibility,1994-2019年 2464 株绿脓杆菌总体敏感率（NPRS）,1994-2019年 2464 株绿脓杆菌总体敏感率（N,Percentage susceptibilityP.aeruginosa,2019,Percentage susceptibilityP.a,二、细菌获得耐药性的条件,存在耐药机制（天然、突变、获得）抗菌药物的选择作用耐药突变株的播散,二、细菌获得耐药性的条件存在耐药机制（天然、突变、获得）,MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系,美国，纽约,MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系美国，纽约,大量使用亚安培南的后果,P 0.001 P 0.05
6、,Rahal JJ,et al.JAMA 2019;280:1233,大量使用亚安培南的后果P 0.001,亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性研究,Lepper PM,et al.Antimicrob Agents Chemother.2019;46:2920-2925.,亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性研究 Lepper,耐药发生率和氟喹诺酮类使用量的关系,Years,Neuhauser MM et al.JAMA 2019;289:885-888,耐药发生率和氟喹诺酮类使用量的关系YearsNeuhause,附加损害!,关键词：,附加损害!关键词：,“抗菌治疗的附加损害”,“
7、附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应:选择出耐药菌株，出现不希望的发展:如耐药菌的定殖或感染。,Paterson DL et al Clin Infect Dis 2019;38(Suppl 4):S341S345.,“抗菌治疗的附加损害”“附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生,对抗生素耐药菌的选择作用,使用头孢菌素和喹诺酮导致的“附加损害”药物种类，选择的病原体第三代头孢菌素耐万古霉素的肠球菌(VRE)产超广谱-内酰胺酶的克雷白菌耐-内酰胺类的不动杆菌艰难梭状芽孢杆菌喹诺酮类耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，耐碳青霉烯的非发酵菌，包括铜绿假单胞菌,引自
8、 Paterson DL Clin Infect Dis 2019;38(Suppl 4):S341S345.,对抗生素耐药菌的选择作用使用头孢菌素和喹诺酮导致的“附加损害,耐药是选择出来的,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,药物治疗,Sanders CC,Sanders WE.J Infect Dis 1986;154:792-800,给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来,在治疗过程中耐药成为临床表现,耐药的克隆在过去曾是敏感的菌落中生长,耐药是选择出来的敏感菌落中存在着自发的突变菌株药物治疗San,共选择的一般机制,对X敏感(MIC 8 mcg/ml),对X耐药(MIC
9、 64 mcg/ml),X 20 mcg/ML,对Y耐药(MIC 64 mcg/ml),敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）,给予X抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来,耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素,共选择的一般机制对X敏感对X耐药X 20 mcg/ML,三代头孢菌素过量使用-,ESBLs 大肠杆菌，肺克，其他肠杆菌科MRSA 甲氧西林耐药金葡菌VRE 万古霉素耐药肠球菌,三代头孢菌素过量使用-ESBLs 大肠,减少抗生素使用以减少耐药优化抗生素使用以减少耐药,三、合理使用抗菌药物的策略,减少抗生素使用以减少耐药优化抗
10、生素使用以减少耐药三、合,处方干预（一）减少抗生素整体用量,规范使用指南咨询专家,处方干预（一）减少抗生素整体用量,抗生素的广泛应用 台湾,2019年以前,社区抗生素的广泛应用65.4%用于呼吸道感染（RTI）:1/3 用于急性上呼吸道感染（URTI）医院外科预防的不合理应用(使用时机和持续时间)ICUs内的广泛应用农业和畜牧业的广泛应用 耐万古霉素肠球菌VRE,环丙沙星耐药的沙门菌 Hsueh PR et al.Microbial Drug Resist 2019;7:373-82.Luh KT et al.Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3374-8
11、0.Liu YC.Lancet 2019;354:1360.Chiu CH et al.N Engl J Med 2019;346:413-9.McDonald LC et al.J Formos Med Assoc 2019;100:5-13.McDonald LC et al.J Microbiol Immunol Infect 2019;34:97-102.,抗生素的广泛应用 台湾,2019年以前社区抗生素的广泛应,耐药控制策略台湾疾控中心：COA-2019,从非处方药品清单中剔除Antibiotic在上呼吸道感染URTI中控制使用外科预防的合理应用Antibiotic interven
12、tion in hospital settings减少动物应用,耐药控制策略台湾疾控中心：COA-2019从非处方药品清单,我国政策,非处方处方医保限制处方限制抗菌药物临床应用指导原则督察医药分离？,我国政策非处方处方,（二）替换抗菌药物以减少耐药,替换抗菌药物使用低耐药倾向的药物使用顺序在个体中在病房中（多样化选择 vs 轮换使用),（二）替换抗菌药物以减少耐药替换抗菌药物,理想的替换抗菌药物的条件：考虑疗效问题替换抗菌药物一定是有效的考虑耐药问题不引起自身耐药不引起其它抗菌药物的耐药（附加损害）,理想的替换抗菌药物的条件：,抗生素干预策略(Antibiotics intervention)
13、,定义：针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案。步骤：减少三代头孢菌素的使用预防并减少ESBLs发生预防并减少耐万古霉素肠球菌（VRE)发生替代三代头孢菌素,抗生素干预策略(Antibiotics intervent,用于进行抗生素干预药物选择：,对主要耐药细菌有效目的不同，选用药物不同。如针对ESBLS、AmpC等不同目的选择对应药物。不应诱导出其他耐药菌已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据,用于进行抗生素干预药物选择：,抗生素干预(替代三代头孢)用药后的结果,*Rahal,et al JAMA(2019)2
14、80:1233-37,*Smith,et al.2019(Chest),*Kerry M.Empey,et al,Pharmacotherapy 22(1):81-87,2019,抗生素干预(替代三代头孢)用药后的结果哌拉西林/他唑巴坦头孢,Rahal,et al JAMA(2019)280:1233-37,纽约M.C.Queens医院：2019-96 抗生素干预结果,Rahal,et al JAMA(2019)280:1,2019年最新抗生素干预试验报道,阿根廷的一家250张病床的教学医院试验时间为2019年7月 2019年6月第一阶段为“基线期”，2019年7-12月，主要使用广谱头孢菌素
15、(头孢他啶)作为经验用药第二阶段为“干预期”，由药房控制，几乎全部广谱头孢菌素(头孢他啶)被哌拉西林/他唑巴坦所替代观察2阶段间的药物用量差异与耐药菌发生率间的差异与相关性,Carlos Bantar,et al,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2019 Feb.48(2):392-395,试验背景,2019年最新抗生素干预试验报道阿根廷的一家250张病床的教,2019年最新抗生素干预试验报道-试验结果,Carlos Bantar,et al,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2019 Feb.48(2):3
16、92-395,2019年最新抗生素干预试验报道-试验结果Carlos Ba,Pena,et al,Antimocrob Agents Chemother 2019;42:53-8,西班牙巴塞罗那Bellvitge医院抗生素干预策略的成效,93年18月ESBLs日益严重,93年9月减少三代头孢菌素使用增加亚胺培南的使用,94年1月特治星加入干预，与亚胺培南同时使用,94年5月开始增加特治星用量，同时减少亚胺培南和三代头孢使用后，ESBLs发生率才开始明显下降,Pena,et al,Antimocrob Agents,克里夫兰退役老兵医院抗生素干预结果,Rice L et al.Clin Infe
17、ct Dis 2019;23:118-24Rice L.Pharmacotherapy 2019;19(8 Pt 2):120S-128S,耐药率(%),抗生素用量(g),克里夫兰退役老兵医院抗生素干预结果Rice L et al.,多重耐药肺炎克氏菌的爆发流行,医院A慢性病患者，长期留置尿管医院B急性病患者，尤其是实体器官移植病房PFGE医院A为单克隆株医院B为多克隆株,Patterson J et al,Infection Contr.and Hospital Epidemiology,2000;21:455-458,Dr.Patterson 进行的抗生素干预试验,多重耐药肺炎克氏菌的爆发
18、流行医院APatterson J e,干预措施,医务人员的宣教上级医生查房内科大查房减少头孢他啶的使用能够降低多重耐药肺炎克氏菌的感染不实行限制抗生素的政策强调感染控制措施接触隔离对尿或粪便培养进行监测(医院A),Patterson J et al,Infection Contr.and Hospital Epidemiology,2000;21:455-458,Dr.Patterson 进行的抗生素干预试验,干预措施医务人员的宣教Patterson J et al,抗生素使用与耐药性:医院A,Patterson J et al.Infect Control Hosp Epidemiol 20
19、00;21:455-458,Patterson J et al,Infection Contr.and Hospital Epidemiology,2000;21:455-458,抗生素使用与耐药性:医院APatterson J et a,抗生素使用与耐药性:医院B,Patterson J et al,Infection Contr.and Hospital Epidemiology,2000;21:455-458,抗生素使用与耐药性:医院B969798Patterson,A医院+B医院结论,减少头孢他啶用量可以降低头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率哌拉西林/他唑巴坦用量增加，哌拉西林/他唑
20、巴坦本身的耐药率不增加由于耐头孢他啶肺炎克氏菌减少，亚胺培南的用量相应减少抗生素耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌减少,Patterson J et al,Infection Contr.and Hospital Epidemiology,2000;21:455-458,A医院+B医院结论减少头孢他啶用量可以降低头孢他啶和哌拉西林,三代头孢是ESBLs和AmpC酶的诱导剂，哌拉西林/他唑巴坦的诱导性极低目前细菌对哌拉西林/他唑巴坦耐药的主要原因过度使用三代头孢菌素后诱导细菌产ESBLs和AmpC酶造成的多重耐药和交叉耐药，而不是使用哌拉西林/他唑巴坦引起。产ESBL和AmpC酶细菌在不同病人间的
21、交叉感染，造成了耐药菌分离率高哌拉西林/他唑巴坦使用、三代头孢用量 去除ESBLs和AmpC酶的诱导因素 降低产ESBLs和AmpC细菌的分离率 降低多重耐药菌分离率和交叉感染机会 哌拉西林/他唑巴坦耐药率降低，三代头孢敏感性恢复,哌拉西林/他唑巴坦用量增加，耐药率降低的解释,Jan E.Patterson et al,Infection Control and Hospital Epidemiology,Vol.21,No.7,2000,三代头孢是ESBLs和AmpC酶的诱导剂，哌拉西林/他唑巴坦,组成跨学科工作小组感染科医师药剂师1994-2019三年的研究期干预措施减少第三代头孢菌素的使
22、用减少亚胺培南和万古霉素的使用增加广谱青霉素/酶抑制剂和氨基糖苷类药物的使用增加感染控制的措施,美国印地安那州Methodist医院抗生素干预研究（VRE干预）,微生物学专家感染控制人员,Smith,et al.2019(Chest),组成跨学科工作小组美国印地安那州Methodist医院抗生素,通过抗生素干预措施控制VRE的发生率-1,肿瘤病房的VRE寄殖率50%经验性治疗所选用抗生素(每阶段4个月时间)第1阶段 头孢他啶2a和2b阶段 用哌拉西林/他唑巴坦替换头孢他啶第3阶段 重新用头孢他啶,Bradley SJ,Wilson AL,Allen MC,et al.J Antimicrob
23、Chemother 2019 Feb;43(2):261-6.,通过抗生素干预措施控制VRE的发生率-1肿瘤病房的VRE寄殖,VRE寄殖率(%),第1阶段,第 2阶段,第 3阶段,1-4个月,5-8个月,13-16个月,停用头孢他啶开始用哌拉西林/他唑巴坦,停用哌拉西林/他唑巴坦重新用头孢他啶,9-12个月,0,10,20,30,40,50,60,57%,29%,8%,36%,18.Bradley SJ,Wilson AL,Allen MC,et al.J Antimicrob Chemother 2019 Feb;43(2):261-6.,哌拉西林/他唑巴坦不宜用于治疗明确的VRE感染,控制
24、VRE的发生率-2,VRE寄殖率(%)第1阶段第 2阶段第 3阶段1-4个月5,Smith,et al.2019(Chest),美国印地安那州Methodist医院抗生素干预研究 哌拉西林/他佐巴坦的耐药率,*细菌对哌拉西林/他佐巴坦的耐药率,其它多项研究的结果,其它多项研究的结果年份作者被替换药物被替换的头孢替换用的药物,小结,1、目前我国革兰阴性杆菌的耐药特点2、哌拉西林/他唑巴坦的抗菌特点,小结1、目前我国革兰阴性杆菌的耐药特点,肠杆菌科细菌,产酶是主要耐药机制碳青酶烯类抗生素（MEM，IMP）作用最强，基本没有耐药。其次是加酶抑制剂复合抗生素（PTA、CSL），头孢吡肟、头孢他啶和阿米
25、卡星。头霉素对大肠、肺克有较好的体外活性，但对阴沟、产气肠杆菌较差。头孢噻肟的耐药性较高（CTX-M）。大肠埃希菌对氟喹诺酮类（CIP）的耐药问题严重。,肠杆菌科细菌产酶是主要耐药机制,非发酵糖GN,耐药机制复杂，MDR/PDR对碳青酶烯类抗生素的耐药率上升。加酶抑制剂复合抗生素（PTA、CSL）、头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、阿米卡星的作用相对较强（不相上下）。有时需要联合用药。需加强消毒隔离，防止耐药菌株院内传播。,非发酵糖GN耐药机制复杂，MDR/PDR,上海市十一五规划纲要：“打造资源节约型、环境友好型的城市”,关键词：环境友好型,治疗感染性疾病时，也要使用“环境友好型”抗菌药物！,上海市十一五规划纲要：“打造资源节约型、环境友好型的城市”,哌拉西林/他唑巴坦的抗菌特点,广谱青霉素（哌拉西林）+酶抑制剂（他唑巴坦）抗菌谱广，覆盖肠杆菌科、非发酵菌和厌氧菌，对铜绿假单胞菌有较好的活性对包括ESBL在内的-内酰胺酶稳定对耐药细菌的选择性较低,哌拉西林/他唑巴坦的抗菌特点广谱青霉素（哌拉西林）+酶抑制,忠告,没有一种抗生素能完全避免耐药问题尽量减少不必要的使用尽量避免使用高选择性的品种（附加损害）使用抗生素不能取代良好的感染控制措施,忠告没有一种抗生素能完全避免耐药问题,THANK YOU!,THANK YOU!,
