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1、新版GMP实务教程,魏友利,本课程学时：30学时课程性质：考查教材：新版GMP实务教程(第二版)主编 何思煌 中国医药科技出版社,评定成绩办法结构成绩：平时考核：30%（包括作业、出勤、笔记）期末考试：70%出勤未超过1/3即缺勤5次取消考试资格。,目录,第一章 绪论第二章 质量管理第三章 机构与人员管理第四章 厂房与设施管理第五章 设备管理第六章 物料与产品管理第七章 确认与验证管理第八章 文件管理第九章生产管理,第十章 质量控制与质量保证第十一章 委托生产与委托检验管理第十二章 产品发运与召回管理第十三章 自检管理第十四章 GMP认证,GMP（2010年修订）第一章 总则,第一节 GMP概
2、念及由来与发展,第二节 GMP类型与特点,第三节 GMP要素,第四节 GMP意义与原则,内容提要,GMP(2010年修订)第一章 总则,第一条 为规范药品生产质量管理，根据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例，制定本规范。第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。,GMP(2010年修订)第一章 总则,第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要
3、求的药品。第四条 企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。,第一节 GMP概念及由来与发展,一、GMP概念,GMP概念GMP“Good Manufacturing Practices for Drugs”。直译：“良好的药品生产实践”。我国：“药品生产质量管理规范”,二、GMP由来与发展,(一)药害催生GMP1935年至1937年美国“二硝基酚”事件；1937年美国“磺胺酏剂”事件；1955年日本“氯碘喹啉”事件；1956年至1962年西德“反应停”（沙利度胺）事件,“二硝基酚”事件,1933年减肥药二硝基酚投入市场，1935年至1937年，美国用二硝基酚减肥引起白内障、
4、骨髓抑制，死亡人数多达177人。,二、GMP由来与发展,(一)药害催生GMP1935年至1937年美国“二硝基酚”事件；1937年美国“磺胺酏剂”事件；1955年日本“氯碘喹啉”事件；1956年至1962年西德“反应停”（沙利度胺）事件,“磺胺酏”事件,1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯(HaroldWotkins)为使小儿服用方便，用二甘醇代替宜春做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是许可新药未经临床实验便进入市场的。到这一年的910月间，美国南方一些地方开始发现患肾
5、功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一。究其原因，是甜味剂二甘醇在体内被氧化成草酸所致。,二、GMP由来与发展,(一)药害催生GMP1935年至1937年美国“二硝基酚”事件；1937年美国“磺胺酏剂”事件；1955年日本“氯碘喹啉”事件；1956年至1962年西德“反应停”（沙利度胺）事件,“氯碘喹啉”事件,1955年治疗阿米巴痢疾的药物氯碘喹啉在日本上市，用于治疗肠炎，该药物对脊髓和视神经系统损伤极大，导致78965人发生脊髓视神经病，而导致1万多人瘫痪、失明，500多人死亡，死亡率高达5%。,二、GMP由来与发展,(
6、一)药害催生GMP1935年至1937年美国“二硝基酚”事件；1937年美国“磺胺酏剂”事件；1955年日本“氯碘喹啉”事件；1956年至1962年西德“反应停”（沙利度胺）事件,“反应停”事件,弗朗西丝奥尔德姆凯尔西（Frances Oldham Kelsey）出生于加拿大，在男子私校读书，获得麦吉尔大学学士和药学硕士。毕业后给药学方面的权威、芝加哥大学药学系主任尤金盖林（Eugene Geiling）当助手。她来到芝加哥大学，正赶上美国发生磺胺事件，FDA请盖林协助，研究磺胺的毒理。,“反应停”事件,弗朗西丝奥尔德姆凯尔西（Frances Oldham Kelsey）1954年她离开芝加哥
7、大学，去南达科他大学任教，三年后离开，在当地行医。1960年，46岁的凯尔西成为FDA雇员。,“反应停”事件,弗朗西丝奥尔德姆凯尔西（Frances Oldham Kelsey）当时FDA负责审查药物的只有7名全职医生和四名兼职医生。到FDA一个月，她便接手了理查森梅里尔公司的申请，这是一份为商品名Kevadon进入市场提交的常规申请书。,“反应停”事件,弗朗西丝奥尔德姆凯尔西（Frances Oldham Kelsey）这是德国药业研制出的一种新药，Thalidomide（沙利度胺），这是西德格兰泰药厂（Chemie Grunenthal）研制出来的，因为研制此药而获得20倍年薪奖励的发明者
8、是原纳粹军医穆克特尔。沙利度胺还有一个非常出名的名字：反应停。,“反应停”事件,弗朗西丝奥尔德姆凯尔西（Frances Oldham Kelsey）凯尔西看了一遍梅里尔公司的申请，发现他们以治孕妇晨起呕吐和恶心为名申请上市，突然想起快20年前的一件往事。当年她和丈夫合作研究抗疟疾药物，在实验用兔子身上发现药物可以通过胎盘，为此她一直关注孕妇用药的安全性，对这个申请格外慎重。,“反应停”事件,弗朗西丝奥尔德姆凯尔西（Frances Oldham Kelsey）1957年底，已经出现酗酒母亲生下畸形婴儿的病例报道，但医学界还是不相信药物能够通过胎盘，故而孕妇用药上和成人毫无分别。,“反应停”事件,
9、弗朗西丝奥尔德姆凯尔西（Frances Oldham Kelsey）1961年2月，凯尔西在一份英国医学杂志上读到关于服用反应停和末梢神经炎的一份医生来信，对反应停的安全性更加怀疑，要求梅里尔公司提供更多的动物试验数据和所有临床试验数据，证明该药真正安全后才能批准。,“反应停”事件,弗朗西丝奥尔德姆凯尔西（Frances Oldham Kelsey）这样一来她承受着巨大的压力，来自药厂、来自游说集团的、来自妇女界的、来自痛恨联邦官僚的，但凯尔西还是坚持，她只要两个字：安全。,“反应停”事件,弗朗西丝奥尔德姆凯尔西（Frances Oldham Kelsey）1961年12月，澳大利亚产科医生威
10、廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上发表文章，指出反应停可致婴儿畸形。这是一种四肢发育不全对出生缺陷，因为短如海豹的鳍足而被称为海豹肢症。德国儿科医生维杜金德伦兹也得出相同的结论。,“反应停”事件,弗朗西丝奥尔德姆凯尔西（Frances Oldham Kelsey）一场大风暴来临，各国纷纷将反应停强行下架。大约有1万到2万名海豹肢症婴儿诞生。梅里尔公司火速收回发出的药品，美国还是出现了17位海豹肢症婴儿。,“反应停”事件,弗朗西丝奥尔德姆凯尔西（Frances Oldham Kelsey）1962年被授予给予联邦雇员的最高荣誉优异联邦公民服务总统奖。,二、GMP由来与发展,(一)药害催生GMPGMP
11、诞生1963年，世界上第一部GMP在美国颁布诞生。1963年美国联邦食品药品化妆品法案修正，对在美国上市销售的药品作出具体安全、有效、监控和质量要求。即：（1）要求制药企业证明该上市药品是有效的，而且要证明该药品是安全的；（2）要求制药企业向FDA报告该上市药品的不良反应；（3）要求制药企业实施药品生产质量管理规范。,二、GMP由来与发展,(一)药害催生GMPGMP诞生1969年WHO第22届世界卫生大会向各成员国推荐GMP，从而使GMP在药品生产和质量管理中起到至关重要的作用并逐渐被各国政府采用。,二、GMP由来与发展,(二)GMP的发展与推广1979年美国GMP增加具体要求：生产工艺验证要
12、求；有效期内保证质量，所有产品有效期由稳定性数据支持；足够权威的质量管理部门负责所有规程和批记录的审批；药品生产和质量管理活动操作都须按书面规程执行，且有记录；应有事故调查和生产数据的定期审查并采取相应的纠正措施；工艺数据年审。美国现行cGMP，药品生产质量规范管理最新的水平。,二、GMP由来与发展,(二)GMP的发展与推广1969年，WHO建议各个成员国家生产药品采用GMP制度；1973年，日本制药工业协会提出了本国的GMP，1974年，日本颁发GMP，1980年正式实施；1975年WHO正式颁布GMP，1977年将GMP确定为世界卫生组织的法规；此后，大多数欧洲国家开始认识、起草和宣传本国
13、的GMP；到1980年有63个国家颁布了GMP，到目前已经有100多个国家实行了GMP。,二、GMP由来与发展,(三)我国GMP发展历程国内药害事件2006年“齐二药”事件“欣弗”事件“甲氨蝶呤”事件,“齐二药”事件,2006年广州中山大学附属三医院65名患者使用齐齐哈尔第二制药厂生产的亮菌甲素注射液，部分肾衰竭等严重症状，其中13名患者身亡。,“齐二药”事件,广东药品检验所对该注射液进行化验，结果显示齐二药使用二甘醇代替丙二醇生产亮菌甲素注射液，药监局判定为假药 药监局对齐齐哈尔第二制药厂处罚：罚没款：1920万元 吊销生产许可证 总经理等五名负责人判4-7年有期徒刑,二、GMP由来与发展,
14、(三)我国GMP发展历程国内药害事件2006年“齐二药”事件2006年“欣弗”事件“甲氨蝶呤”事件,“欣弗事件”回放,2006年7月24日，青海西宁部分患者使用“欣弗”后，出现胸闷、心悸、心慌等临床症状，青海药监局第一时间发出紧急通知，要求该省停用。随后，广西、浙江、黑龙江、山东等省药监局也分别报告，有病人在使用该注射液后出现相似临床症状。,“欣弗事件”回放,调查7月28日，国家药监局组织专家赶赴现场，协助青海省局对药品检验、病例报告进行分析和关联性评价等工作；同时，组织专家赶赴安徽省，对涉及的药品生产企业“安徽华源”的生产环节进行现场检查。,“欣弗事件”回放,调查 经查，该公司2006年6月
15、至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。,“欣弗事件”回放,结果 8月15日，国家食品药品监督管理局召开新闻发布会，通报了欣弗注射液引发的药品不良反应事件调查结果，安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。截至目前，全国有16省区共报告欣弗不良反应病例93例；死亡11人。,二、GMP由来与发展,(三)我国GMP发展历程国内药害事件2006年“齐二药”事件2006年“欣弗”事件2007年“甲氨蝶呤”事件,
16、“甲氨蝶呤”事件,2007年7月，国家药品不良反应监测中心陆续接到报告，广西、上海部分医院的白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走困难等不良反应症状，他们都使用了上海华联制药厂生产的注射用“甲氨蝶呤”。,后查明，制药人员将硫酸长春新碱尾液混于“甲氨蝶呤”，导致多个批次的药品被污染，造成重大药品生产质量责任事故，相关人员则隐瞒了违规生产的事实。最终，国家食品药品监督管理局依法吊销华联制药厂药品生产许可证，并注销相关品种的药品批准文号。,二、GMP由来与发展,(三)我国GMP发展历程我国推广GMP比美国落后了20年。1982年，中国医药工业公司参考美国GMP制定了药品生产管理规范（试行稿），并开始在一
17、些制药企业执行。1985年，国家医药管理局修订并颁布了药品生产管理规范；1988年，根据药品管理法（1984年），国家卫生部颁布了第一部药品生产质量管理规范；,二、GMP由来与发展,(三)我国GMP发展历程1992年，卫生部修订并重新颁布药品生产质量管理规范；1995年1997年国家医药管理局分别制定了“粉针剂实施药品生产质量管理规范指南”、“大容量注射液实施药品生产质量管理规范”等指导性文件，并开展验收工作；1999年，新成立的国家药监局颁布并实施药品生产质量管理规范；2011年2月，国家卫生部药品生产质量管理规范（2010年版）修订版。,二、GMP由来与发展,(三)我国GMP发展历程201
18、1年2月，国家卫生部颁布了药品生产质量管理规范（2010年版）修订版。自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间，均应符合GMP（2010年修订）要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到GMP（2010年修订）要求；其他类别药品的生产应在2015年12月31日前达到GMP（2010年修订）要求。,二、GMP由来与发展,现行GMP为2010年修订，2011年1月17日卫生部发布，2011年3月1日施行。新版药品GMP共14章、313条。中国国家药品监督管理总局网址：http:/,第二节 GMP类型与特点,一、
19、GMP类型,以适用范围分类,国家权力机构颁布的GMP,工业组织制订的GMP,世界卫生组织GMP；欧盟GMP；PIC/S：由药品生产检查相互承认公约制定；ASENGMP：由东南亚国家联盟制订。,中国的GMP美国FDA制定的GMP,美国制药工业联合制定的GMP药厂自己制订的GMP,一、GMP类型,以性质分类作为法典规定：美国、中国、日本的GMP建议性的规定：对药品生产和质量管理起到指导性作用，如联合国世界卫生组织的GMP。,二、GMP认证,美国FDA的cGMP检查也就是我们国内所理解的FDA认证，美国FDA对药品上市销售执行cGMP审查，包括产品研发和生产两部分。,二、GMP认证,欧盟国家的GMP
20、要求厂家参照此知道进行吱声检查；其次所有文件、操作规范(SOP)和各种生产管理表格等应当具备中英文对照；再次要求对全部员工进行GMP培训。,二、GMP认证,PIC/S组织拥有28个成员国，其内部检查官均来自各成员国的相关专业权威人士，其办法的证书在PIC/S组织成员国之间互相认可。,二、GMP认证,向世界卫生组织提出申请，按世界卫生组织的GMP进行认证。,二、GMP认证,如我国台湾GMP认证，东盟ASEN-GMP认证证书在文莱、柬埔寨等东盟10个成员国通用。,中国GMP认证,企业名称地址认证范围有效期发证机关,中国GMP认证,一、自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改
21、、扩建）车间，均应符合GMP（2010年修订）要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到GMP（2010年修订）要求；其他类别药品的生产应在2015年12月31日前达到GMP（2010年修订）要求。,中国GMP认证,二、药品生产企业应按照GNP（2010年修订）要求，建立和完善企业质量管理体系，建立和更新符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行，组织开展企业员工培训。相关工作应在2013年12月31日前完成。,中国GMP认证,三、药品生产企业现有药品GMP证书有效期满但尚未达到GMP（2010年修订）要求的，应在原药品GMP证书期满前六个月
22、，按照GMP（1998年修订）要求进行自查，并将自查结果报送所在地省级药监管理部门。省级食品药品监督管理部门应对企业自查情况开展监督检查。,中国GMP认证,GMP认证符合要求的，血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业现有药品GMP证书有效期延续至2013年12月31日；其他类别药品现有药品GMP证书有效期延续至2015年12月31日。不符合要求的，由省级食品药品监督管理部门监督企业进行整改，整改期间收回药品GMP证书。,三、GMP特点,融合机构人员、硬件、软件，构建质量体系；标准化管理；全面质量管理；风险控制；预防污染、交叉污染以及混淆、差错；强调确认和验证；纠正预防偏差并改进。,第三节 G
23、MP要素,第三节 GMP要素,软件,硬件,人员核心 齐二药事件软件保障 欣弗事件 上海华联事件硬件基础 欣弗事件,一、人员,人员是核心。药品生产企业中，建立质量管理体系，从设立企业经营和管理模式，确定机构与人员的职能和职责，确定生产工艺、管理标准、技术标准和操作标准，建立完整的工作流程，控制工作过程，这些软件都是依靠人员来制定。生产厂房设施的建设和管理，设备的选型、安装调试等也是由人员实施的。,一、人员,齐二药事故发生的原因是人为造成的，一是管理人员GMP意识淡漠，质量体系搭建有缺失，对采购环节的审计管理力度不够，对原辅料入厂检验的技术配备缺失；二是检验人员素质不够，没有专业资格并且缺少足够的
24、培训且不具备检验能力。,二、软件,包括各类文件以及管理方面的内容。如设置推进GMP管理的组织机构，GMP岗位职责，毎半年一次组织检查GMP实施情况等。,三、硬件,包括厂房与设施、设备、物料、仪器仪表、仓库等方面。完善而又先进的厂房设施、精良的设备、优质的原料是生产合格优质药品的基础。,第四章 GMP意义与原则,一、GMP意义,有利于企业提高质量管理水平；有利于标准化管理；有利于药品生产质量管理与国际规范接轨；有利于提高产品的竞争能力；有利于保护消费者的利益。,二、原则,明确各机构各岗位人员的工作职责，强调关键人员，特别是受权人职责；注重风险管理，降低质量风险；在厂房、设施和设备的设计、安装施工中，应注重生产能力、产品质量和员工的身心健康；对厂房、设施和设备进行适当的维护，以保证处于完好的状态；,二、原则,做好清洁工作，防止产品污染；开展确认和验证工作，证明确认硬件系统和软件系统和过程的有效性、正确性和可靠性；起草详细的规程，提供准确的行为指导；认真遵守批准的书面规程，防止污染、混淆和差错；,二、原则,及时、准确地记录并归档，以保证可追溯性；实施全面质量管理；加强委托生产和委托检验管理；定期进行有计划的自检。,
