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1、抗疟药Antimalarial drugs,疟疾是一种由按蚊叮咬而传播的原虫类寄生虫传染病。疟疾的病原体是疟原虫，寄生于人体内的主要有4种，即恶性疟（每天或隔天发作一次）、三日疟（每隔两天发作一次）、卵形疟和间日疟（隔一天发作一次）。,概述,疟疾分布在非洲、拉丁美洲及东南亚等地区的102个国家和地区，全世界有30亿人生活在疟区。每年有3-5亿人次患疟疾，因患疟疾而死亡的人数有近300万。,疟原虫生活史,抗疟药使用原则,安全有效合理规范 根据疟原虫种类和对抗疟药的敏感性和患者临床表现合理选择药物，严格掌握剂量、疗程和给药途径，以保证治疗和预防效果，延缓抗疟药的产生。,抗疟药分类,主要用于杀灭红内
2、期疟原虫的药物-控制症状主要用于杀灭肝内期和配子体的药物-控制远期复发和传播,常用抗疟药的种类和药理,（一）杀灭红细胞内疟原虫的药物这类药物可有效地杀灭红细胞内疟原虫的裂殖体，达到控制发作和消除临床症状的目的。目前各种抗疟药除伯氨喹外均属此类。奎宁 人类对付疟疾第一种化学药物是奎宁，来源于金鸡纳碱。二战时其治疗作用逐渐被氯喹替代。,1、氯喹(chloroquine)：人工合成4-氨基喹啉类药物，主要杀灭各种疟原虫的红内期的裂殖体。（1）杀虫机理:抑制疟原虫DNA复制；弱碱性的氯喹能形成对蛋白分解酶不利的环境，抑制疟原虫分解血红蛋白;（2）主要的副反应：一般耐受良好，仅有轻度头晕、头痛，胃肠不适
3、和皮疹等，停药后迅速消失。大剂量、长期用药可引起视力障碍，以及肝肾损害。,（一）杀灭红内期无性体的药物,（3）药理:氯喹在胃肠道吸收迅速而完全，顿服后2-3h在血浆内可达到有效浓度，在红细胞内浓度比血浆内高10-20倍。有疟原虫寄生的红细胞比无疟原虫寄生的红细胞又高2025倍。血浆浓度15ug/L时对间日疟原虫有杀灭作用，20ug/L对恶性疟原虫有杀灭作用。氯喹代谢缓慢，主要经肝脏代谢后从胆汁排泄，血浆半衰期较长（约10-28天）。（4）其他作用：如用于类风湿性关节炎、蝶形红斑狼疮。,2、哌喹（piperaquine）,4氨基喹啉类药物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用。（1）杀虫机
4、理:与氯喹相似，但无交叉耐药性。（2）药理:口服后吸收良好，先储积于肝脏，然后逐渐释放入血，主要经肝脏代谢后从胆汁排泄。储积于肝脏，代谢缓慢，血浆半衰期较长，约为2128天。（3）主要的副反应：为头昏、头痛、乏力、恶心、呕吐等，可使血清谷丙转氨酶（ALT）升高，肝病患者及孕妇慎用。,3、咯萘啶（pyronaridin）,苯骈萘啶类药，是一种新型的抗疟药。常用于治疗抗氯喹或喹哌的恶性疟。（1）杀虫机理:主要通过破坏疟原虫复合膜的结构和功能，以及食物泡的代谢活力而发挥杀虫作用。（2）药理:肌注后1小时内血浆浓度达高峰,吸收后肝内含量最高，血浆半衰期约为23天。与氯喹无交叉耐药性，（3）主要的副反应
5、：食欲下降、腹痛、恶心、呕吐等，对心脏无毒副作用。,4、青蒿素类衍生物（artemisinin）,青蒿又名黄花蒿，是一种菊科类草本植物，在古代常用于治疗发热、黄疸和肝炎。国内研究者于20 世纪70年代率先从中提取合成一种含过氧化基团结构的倍半萜内酯化合物青蒿素，并逐步合成青蒿琥酯、青蒿醚和蒿甲醚等衍生物，广泛应用于抗疟治疗。,4、青蒿素类衍生物（artemisinin）,主要产品有蒿甲醚，青蒿琥酯和双氢青蒿素等。对红细胞内期裂殖体有杀灭作用，对红外期无效。用于治疗间日疟和恶性疟，对耐氯喹虫株感染仍有良好疗效。青蒿素可透过血脑屏障，对凶险的脑型疟疾有良好抢救效果。具有吸收快，分布广，代谢和排泄迅
6、速的特点，血浆半衰期仅为2小时。但治疗后复燃率较高。ACTs：以青蒿素类药物为基础的复方或联合用药。,（1）蒿甲醚（artemether）口服型注射型:脂溶性，用于肌肉注射。（2）青蒿琥酯（artesunate）口服型注射型:水溶性，用于静脉注射。（3）双氢青蒿素（cotecxin）口服型,4、青蒿素类衍生物,（二）杀灭肝内期和配子体的药物,伯氨喹(primaquine)：8-氨基喹啉类药物，对肝内期疟原虫有明显杀灭作用，是根治间日疟和控制疟疾传播最有效的药物。（1）杀虫机理：损伤线粒体和消耗还原性辅酶而破坏红外期的糖代谢和氧化作用。对疟原虫配子体也有杀灭作用，可阻止疟疾传播。对红内期作用弱，
7、不能控制症状，需与其它抗疟药联合使用。,（2）药理:口服后肠道吸收迅速而完全，1h血浆浓度可达高峰，肝脏浓度高于血液浓度，排泄也快，血浆半衰期仅68h，故需多次服药才能有效。根治间日疟的效果与剂量、疗程、和人体免疫水平有关。（3）主要副反应：头昏、恶心和腹痛等。对红细胞中6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）缺陷者，可致严重急性血管内溶血。,抗疟药的选择,1、用于间日疟和卵形疟的抗疟药：首选氯喹+伯氨喹，氯喹无效时可改用哌喹、咯萘啶或ACTs；2、用于三日疟的抗疟药：首选氯喹，氯喹无效时可改用哌喹、咯萘啶或ACTs；3、用于恶性疟的抗疟药：ACTs或咯萘啶；妊娠3个月内的孕妇选用哌喹；4、用于重
8、型疟疾的抗疟药：青蒿素类注射液或咯萘啶注射液；5、用于多种疟原虫混合感染的抗疟药：5.1 恶性疟+间日疟或卵形疟：ACTs或咯萘啶+伯氨喹；5.2 恶性疟+三日疟：ACTs或咯萘啶。6、预防用药：氯喹或哌喹；7、休止期根治药：伯氨喹。,用药方案-间日疟和卵形疟,（一）间日疟的治疗(任选一种疗法)1氯喹/伯氨喹八日疗法氯喹：口服总剂量1.2g。第1天0.6g，顿服或分2次服(每次0.3g)；第2、3天各服1次,每次0.3g。伯氨喹：口服总剂量180 mg。从服用氯喹的第1天起，同时服用伯氨喹，每天1次,每次22.5 mg,连服8天。氯喹/伯氨喹14d疗法（WHO方案）氯喹：成人口服总剂量1.5g
9、，第1天0.6g，顿服或分2次服，每次0.3g；第2、3天各0.45g。伯氨喹：成人口服总剂量210 mg，在服用氯喹的第1天起，每天顿服15 mg，连服14d。,2磷酸哌喹加伯氨喹八日疗法磷酸哌喹：口服总剂量1.2g。第1天0.6g，顿服或分2次服(每次0.3g)；第2、3天各服1次,每次0.3g。伯氨喹：口服总剂量180 mg。从服用哌喹的第1天起，同时服用伯氨喹，每天1次,每次22.5 mg,连服8天。,用药方案-间日疟或卵形疟,用药方案-间日疟或卵形疟,磷酸咯萘啶+伯氨喹八日疗法磷酸咯萘啶：总剂量1.2g，第1天0.6g，分2次服每次0.3g；第2、3天各服1次,每次0.3g。伯氨喹：
10、总剂量180mg，分8日口服。ACTs+伯氨喹双氢青蒿素磷酸哌嗪片总剂量8片，分2日口服；青蒿琥酯阿莫地喹片总剂量6片，分3次口服；青蒿素哌喹片总剂量1片，分2次口服。伯氨喹：总剂量180mg，分8日口服。,（二）三日疟的治疗三日方案1首选磷酸氯喹：总剂量1200mg，分3日口服。2磷酸哌喹：1200mg，分3日口服；3.磷酸咯萘啶：1200mg，分3日口服；4ACTs：双氢青蒿素磷酸哌嗪片总剂量8片，分2日口服；青蒿琥酯阿莫地喹片总剂量6片，分3次口服；青蒿素哌喹片总剂量1片，分2次口服。,用药方案-三日疟,（三）恶性疟的治疗(ACTs或咯萘啶三日方案),用药方案-恶性疟,1、咯萘啶:口服总
11、剂量1.6g。分3天服，第1天服2次,每次0.4g,间隔8小时；第2、3天各服1次,每次0.4g。,2、ACTs：2.1 青蒿琥酯片加阿莫地喹片：口服总剂量青蒿琥酯和阿莫地喹各12片（青蒿琥酯每片50mg，阿莫地喹每片150mg），每天服青蒿琥酯片和阿莫地喹片各4片，连服3天。2.2 双氢青蒿素哌喹片剂：口服总剂量8片（每片含双氢青蒿素40mg，磷酸哌喹320mg），首剂2片，首剂后68小时、24小时、32小时各 2片。,用药方案-恶性疟,2.3 复方磷酸萘酚喹片：口服总剂量8片（每片含萘酚喹50mg，青蒿素125mg），一次服用。2.4 复方青蒿素哌喹片：口服总剂量4片（每片含青蒿素62.5
12、mg，哌喹375mg），首剂2片，24小时后2片。妊娠3个月内的恶性疟：磷酸哌喹总剂量1500mg，分三次口服。,用药方案-恶性疟,（四）重症疟疾的治疗(任选一种疗法)1蒿甲醚：每天肌注1次,每次80mg，连续35天，首剂加倍。若原虫密度高，首剂给药后46小时，再给予80mg肌注。2青蒿琥酯：每天静脉注射1次，每次60mg，连续35天，首剂加倍。若原虫密度高，首剂给药后46小时，再给予60mg静脉注射。青蒿琥酯注射时,需先将5%碳酸氢钠注射液1ml注入含青蒿琥酯60mg粉针剂中，反复振摇23分钟，待溶解澄清后，再注入5ml等渗葡萄糖或生理盐水，混匀后缓慢静脉注射。配制后的溶液如发生混浊,则不能
13、使用。,用药方案-重症疟,上述两种疗法，待患者病情缓解后,应改用口服剂型完成所需的疗程。,3 咯萘啶：肌内注射或静脉滴注。总剂量均480mg。每天1次,每次160mg，连续3天。静脉滴注时，将160mg药液注入500ml的5%葡萄糖或0.9%生理盐水溶液中摇匀，静滴速度不超过60滴/分。需加大剂量时，总剂量不得超过640mg。,用药方案-重症疟,（四）间日疟休止期根治复发：间日疟患者血液中红内期疟原虫被清除数周或数月后，由肝内期疟原虫休眠子发育为裂殖体，释放裂殖子进入血液进行裂殖体增殖，再次出现疟疾临床表现。休止期根治：在疟疾流行地区，流行季节来临前对一年内曾患间日疟患者进行根治，清除肝内期疟
14、原虫，防止复发。伯氨喹：口服总剂量180mg，每天1次，每次22.5mg，连服8天。,用药方案-休止期和预防,（六）流行季节的预防服药在间日疟流行区，氯喹300mg睡前口服，每7-10天一次；在有恶性疟流行地区，可用磷酸哌喹600mg 睡前顿服，每月一次；连续服药不超过4个月，再次预防服药间隔2-3个月。注1：氯喹、磷酸哌喹、伯氨喹和咯萘啶的剂量都以基质计。注2：所用剂量均为成人剂量,儿童剂量按体重或年龄递减。注3：阿莫地喹可引起粒细胞缺乏，萘酚喹可引起血尿，服用时如发现上述副反应，应立即停药。注4葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏地区的人群，应在医务人员的监护下服用伯氨喹。孕妇、1岁以下婴儿、有溶血史者或其家属中有溶血史者应禁用伯氨喹。,用药方案-休止期和预防,
