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1、新一代碳青霉烯-比阿培南基础与临床,内容提要,碳青霉烯发展史比阿培南基础与临床比阿培南体外抗菌活性比阿培南对铜绿假单胞菌抗菌特点比阿培南体内抗菌特性比阿培南临床疗效及不良反应比阿培南药代动力学参数,碳青酶烯的发展史,Thienamycin硫霉素(1976)(Streptomyces cattleya链霉菌),硫霉素的化学结构,Imipenem 亚胺培南(n-formimidoyl)(1977)1985(derivative of thienamycin硫霉素的衍生物)Meropenem 美罗培南(1984)1994Ertapenem(1989)2002Panipenem（帕尼培南）(1994，
2、Japan)Biapenem（比阿培南）（2002，Japan）Doripenem（多尼培南）（Japan）BMS-181139,碳青霉烯的发展史（静脉给药）,目前在中国上市的碳青霉烯,第一代：亚胺培南/西司他丁，1985年首次在美国上市，美国默沙东开发 帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共开发第二代：美罗培南，1994年首次在意大利上市，日本住友开发 比阿培南，2002年首次在日本上市，日本明治,四种碳青霉烯结构分析,亚胺培南,帕尼培南,美罗培南,比阿培南,第一代碳青霉烯,无1-beta甲基,第二代碳青霉烯增加1-beta 甲基,碳青霉烯类抗生素特点,半衰期短,排泄速度快，
3、半衰期都在1h左右，重症需q6h或Q8h使用。,抗菌活性强，抗菌谱广,对常见的G-、G+、厌氧菌均有强大的抗菌活性对各种产酶菌、耐药菌均有良好的敏感性对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药，对MRSA无抗菌活性,碳青霉烯 对不同-内酰胺酶依然保持最敏感 Effect on Susceptibility of Different-LactamasesTEM1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C.S R/S R R4th G.C.S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapen
4、em S S S R,Ampicillin 氨苄西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C.、4th G.C.三、四代头孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯,碳青霉烯类药物在中重度感染治疗中的优势,1、超广谱 内酰胺类抗生素，对G+菌、G-菌、厌氧菌均有强大的抗菌活性，具有快速杀菌作用；2、对细菌产生的 内酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常稳定；研究表明,在治疗高度怀疑为ESBL+G-细菌感染时,用碳青霉烯类作为初始治疗最有保证,中重度感染起始治疗选用碳青霉烯的益处快速杀灭多种致病菌 缩短疗程，早日治愈更有把握赢得时机 提高首次治疗成功率，减 少感染死亡率减少耐
5、药菌的产生 避免ESBL及AmpC酶的广泛产生节约费用 减少不必要的其他抗菌药物的浪 费，住院时间减少，总费用减少，,新一代碳青霉烯-比阿培南基础与临床,比阿培南的结构式,1位甲基,C2位：三唑阳离子,在亚胺培南的基础上，比阿培南增加了1位甲基，C2位上改成三唑阳离子。,三水化合物,独特的结构带来的特点,1位甲基1：增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而只需单方使用C2位三唑阳离子1：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）降低肾毒性（4）由于更难与氨基丁酸受体（GABA）结合，中枢安全性更高左侧三水化合物：增加对内酰胺酶的稳定性,【1】A
6、pplication document(Wyeth)日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版）,比阿培南体外抗菌活性,抗菌作用机制,跟其它碳青霉烯一样，比阿培南也是通过与细菌的青霉素结合蛋白（PBPs）结合发挥抗菌作用的;由于比阿培南主要与PBP1，2和4结合，导致球状体生成,因而内毒素释放量低。美罗培南由于对PBP3选择性较高导致丝状体生成,释放高水平内毒素2,3,4。,2Antimicrobial Agent and Chemotherapy,Dec.1999,29042909 3Murakami K:Chemotherapy,42(s-4):37-54,1994 4Jid May
7、 1998;177:1302-1307,比阿培南抗菌谱广，对G+、G-、厌氧菌以及各种耐药菌（包括产ESBLs、Ampc)都有很强抗菌活性,Journal of Antimicrobial Chemotherapy(1996)38,409-424,革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌链球菌属肺炎链球菌肠球菌属等,革兰阴性菌：铜绿假单胞菌不动杆菌属大肠埃希氏菌肠杆菌属克雷白氏菌属流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌变形杆菌属柠檬酸杆菌属沙雷氏菌属等,厌氧菌：脆弱拟杆菌属消化链球菌属酸杆菌属产气荚膜梭菌卟啉单胞菌属艰难梭菌普氏菌属等,比阿培南对抗临床常见G（-）是亚胺培南的14倍,Ref:
8、Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol 12,1993,377384,对抗鲍曼氏不动杆菌比阿培南活性是亚胺培南的2倍,Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis，Vol.13,1994,521523,比阿培南体外抗铜绿假单胞菌活性较强,不同碳青霉烯对100株铜绿假单胞菌MIC累积曲线,J infect chemother(2008)14:238243,比阿培南美罗培南亚胺培南帕尼培南,日本05年化疗协会标准铜绿假单胞对各抗生素敏感度,比阿培南对铜绿假单胞菌保持高度敏感,THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTIC,OC
9、T 2005,585,445451,日本10年监测：比阿培南对铜绿假单胞菌历年保持高敏感度,J Infect Chemother(2007)13:2429,比阿培南对铜绿假单胞菌的临床疗效和抗菌活性均强于其他碳青霉烯类（单一细菌感染）,参考文献：Jpn.J.Antibiotics,54(11):541-564,2001,比阿培南体内抗菌特点,起效更快，初始杀菌能力强于美罗培南,浓度在20uM下，对于铜绿假单胞菌PAO1株，在最初的一个小时内，比阿培南使活菌数降低超过2个log，而美罗培南活菌数数量降低少于0.5log。,图:碳青霉烯类和头孢类对铜绿假单胞菌PAO1初始杀菌活性比较,日本化学療法
10、学会雑誌2 0 0 5，JANE,(53),14,与亚胺、美罗培南相比，比阿培南受接种效应影响更小,几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接种效应影响比较,A:接种量(Log CFU/lung):5.83(感染后2小时),比阿培南与对照组比较*P0.05B:接种量(Log CFU/lung):6.84(感染后2小时),比阿培南不受接种影响,与亚胺培南,美罗培南比较有显著差异*P0.05,日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌JUNE 2 0 0 4,304-309,比阿培南靶组织穿透能力高,Ref:Respiratory Medicine(2006)100,324331,
11、试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比,比阿培南的血浆和胸膜液的AUC更高,比阿培南靶组织穿透能力高2：对急性胰腺炎（动物）血浆和胰腺的药物Cmax，AUC高于亚胺培南,Pancreas 2008;36:125132,良好的脑脊液移行性,参考文献：日本化学疗法杂志，1994，47-7，869872,葡萄球菌性脑膜炎家兔模型中静脉注射给予100mg/kg药物后几种-内酰胺类药物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明显高于美罗培南,比阿培南临床疗效及不良反应,日本二期三期临床试验荟萃：比阿培南临床疗效卓越,四种碳青霉烯类日本二、三期各种院内感染临床试验回顾12,Ref：Compar
12、ison of Four Carbapenems;Imipenem-Cilastatin,Panipenem-Betamipron,Meropenem,and Biapenem with Review of Clinical Trials in Japan.Acta Med Nagasaki Ensia.VOL.43;NO.3/4;PAGE.12-18(1998),与其他碳青霉烯类相比，比阿培南治疗败血症疗效更好,各种碳青霉烯类药物治疗败血症的临床疗效,THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS Apr.2004,57-2,135-147,天册对院内各种中重度感染临
13、床疗效卓越,The Japanese Journal of Antibiotics,June,2008,115121 Application document(Wyeth)日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版,比阿培南中枢安全性高,动物实验,戊四氮诱导的小鼠癫痫阈值模型,比阿培南诱发小鼠癫痫比例最小,接近于生理盐水，亚胺培南诱发癫痫最明显,如图表示，其戊四氮量效曲线明显向左侧移位,I.P.Day et al./Toxicol.Lett,76(1995)239243,PTZ:戊四氮,比阿培南其他不良反应更低,各种不良反应以及实验室检测值异常发生率,参考文献Hara K.:The Ja
14、panese Journal of Antibiotics,54(11):541564,2001,用法用量推荐,每 0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。每次3060分钟。对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率 50 mL/分的老年患者无需调整剂量 根据PK/PD研究，推荐以下用量：中度感染：300mg,bid 重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴发热等：300mg q8h,q6h;600mg,bid 高度怀疑有铜绿假单胞菌感染：300mg q6h,参考文献：Chemotherapy 2008;54:386394,J Infect Chemother(2007)1
15、3:332340,儿科用量推荐,对于肺炎链球菌感染等中度感染，建议用量5mg/kg,Q8h；对于高度怀疑铜绿假单胞菌感染，建议用量10mg/kg,Q8h；对于脑膜炎患者，剂量加倍，建议20mg/mg/kg,Q8h；对于体重大于35kg儿童，用量跟成人一样。每次静滴3060分钟,日本化疗杂志，July，1994，889896Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics(2008)33,203210,天册品质卓越-与进口品质纯度一样,高聚物的高低是反应比阿培南纯度很重要的一个指标，高聚物含量越低，说明药品的纯度越高。江苏省食品药品检验所分别对进口比阿培南，天册，国产另一家比阿培南进行高聚物含量检测，结果如左表：,三种比阿培南高聚物含量比较,检验依据：根据国家食品药品监督管理局标准YBH13252008,（1）新一代碳青霉烯类，抗菌谱广，对各种G(+)、G(-)、厌氧菌以及各种耐药菌包括（产ESBLs、Amps菌)都具有超强的抗菌活性（2）对抗G-活性是亚胺培南的14倍、尤其是对抗铜绿假单胞菌、不动杆菌活性强；(3)初始杀菌能力优于美罗培南(4)中枢安全性高,比阿培南的特点总结,总结几种碳青霉烯类特点,THANK YOU!,
