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1、狼疮性肾炎诊断及治疗进展,SLE的流行病学,我国患病率约0.7 1/1000，西方国家报道1/2000 湖南总人数为6000万，SLE病人约4.2万 SLE好发育龄期女性，女：男为7 9：1，多见于15 45岁年龄段 50%70%的SLE病程中会出现临床肾脏受累 肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变,狼疮性肾炎是决定SLE预后的重要因素之一,Patients without nephropathy,Patients with nephropathy,Cervera R,Khamashta MA,et al.Medicine(Baltimore).2003 Sep;82(5):299-30
2、8.,狼疮性肾炎是SLE的三大死因之一,感染、狼疮脑病和狼疮性肾炎是SLE的三个最常见的死因,费允云,甘凤英等.中华风湿病学杂志,2012,9:187-191,诊断标准,SLE诊断标准的修订历程,Title,1982,1997,2009,ACR,SLICC,ACR,ACR:美国风湿病学学会SLICC:SLE国际合作组 EULAR:欧洲抗风湿病联盟,1997年ACR修订的诊断标准,同时或先后出现4项或4项以上者可以诊断为SLE,1.抗核抗体滴度高于正常范围2.抗ds-DNA抗体高于正常范围3.抗Sm抗体阳性4.抗磷脂抗体：狼疮抗凝物阳性 梅毒试验假阳性 抗心磷脂抗体 抗2糖蛋白-1阳性5.低补体
3、：低C3、低C4、低CH506.非溶贫性直接抗人球蛋白试验(+),SLICC-ACR诊断标准（2009年）,1.急性或亚急性皮肤型狼疮2.慢性皮肤型狼疮3.口/鼻腔溃疡 4.非疤痕性脱发5.关节炎6.浆膜炎7.肾脏病变8.神经系统异常9.溶血性贫血10.白细胞减少或淋巴细胞减少11.血小板减少,活检证实为狼疮性肾炎并且ANA或抗双链DNA阳性,1,符合4项标准（至少1条临床和1条免疫学标准）,SLICC-ACR诊断标准（2009年）,两条达标线,系统性红斑狼疮分类标准（2009）,总体感觉1、适应症范围扩大化，敏感性上升，特异性下降2、是否适用于国人尚缺乏进一步研究3、肾活检地位进一步加强,2
4、009年SLE诊断标准：肾脏,Renal：Urine protein/creatinine(or 24hr urine protein)representing at least 500mg of protein/24 hr or red blood cell casts.肾脏：尿蛋白/肌酐比值 50mg/mmol；或24小时尿蛋白 500mg，或有红细胞管型。,与1997年版相比1、删除“蛋白尿+”的表述2、新增“尿蛋白/肌酐”3、去除“血红蛋白管型、颗粒管型及混合管型等”，仅保留“红细胞管型”4、未再强调“持续性蛋白尿”,2009年SLE诊断标准：肾脏,狼疮性肾炎的诊断标准,LN的定义：临
5、床和实验室表现满足SLE标准，且有肾脏受累（24小时尿蛋白或随机尿蛋白/尿肌酐 和/或红细胞管型）最佳诊断标准：肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎,2003年 国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)对狼疮性肾炎的分类,狼疮性肾炎的诊断思路,是否狼疮性肾炎 是否活动？程度？是否合并其他情况？,狼疮病情的判断,疾病的活动性或有急性发作疾病的严重性：依据于受累器官的部位及程度，脑、肾受累和弥漫性出血性肺泡炎，严重性高于仅有发热、皮疹关节痛者。合并症：感染、高血压、糖尿病及乙肝等则往往使病情加重。,轻型：发热、皮疹、关节炎、雷氏现象、少量浆膜腔积液，无明显系统受累。重型：具有上述症状，
6、同时伴一个或多个脏器受累，如狼疮肾炎、狼疮脑病、急性血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、大量浆膜腔积液等。,SLE病情轻重的评估,1.发热 2.关节痛 3.红斑4.口腔溃疡或大量脱发5.ESR 增快(30mm/h)6.低补体血症 7.白细胞下降(4000/dl)8.低白蛋白血症(3.5g/dl以下)9.LE细胞阳性 判定:9项标准中3项以上阳性者,可判定SLE为活动期,SLE活动标准,SLE-DAI,抽搐 精神异常 脑器质性症状 视力下降 颅神经受累 脑血管意外 血管炎,发热 1分血小板减少白细胞减少,狼疮头痛 关节炎 肌炎 管型尿 血尿 蛋白尿 脓尿,新出皮疹脱发2分,8分,4
7、分,9分以上为狼疮活动,SLE病情轻重的评估,狼疮危象（危及生命的重型SLE）：急进性狼疮性肾炎，严重的中枢神经系统损害，严重的血液系统损害，溶贫 血小板重度减少和粒缺 严重心脏损害 严重狼疮肺炎 严重血管炎等,狼疮性肾炎的治疗,2012年ACR及EULAR关于狼疮性 肾炎的治疗建议,2012年ACR和EULRA制定的指南和推荐内容涉及监测、治疗和患者管理 参与专家包括风湿病、肾脏病及病理科,内 容,肾脏病理的观点,有活动性LN临床证据，之前未治疗者，除非有明确禁忌症，否则都应做肾穿刺活检 按ISN/RPS分类标准对肾活检结果进行分类 评估活动性和慢性肾小球和小管间质改变，及抗磷脂综合症相关的
8、血管病变,肾活检的指征,狼疮性肾炎的治疗目标,最终目的:长期保护肾功能，预防复发，避免治疗相关损害，改善生活质量和生存率 应以完全肾性缓解为目标:尿蛋白/肌酐比值50 mg/mmol及肾功能正常或接近正常（如GFR异常，要达正常值10%内）,SLE的治疗策略,诱导缓解,巩固维持,防治并发症,用最小有效量使疾病处于非活动,尽量避免疾病复发,力求短期(6个月)控制LN活动，最迟不超过12个月,一般治疗 告知患者：绝大部分患者经有效合理的治疗，可以长期缓解 避免日光紫外线照射，夏天穿长袖衣服，外出打伞 避免应激 育龄妇女采用工具避孕，避免口服避孕药,治 疗,狼疮性肾炎的基础治疗,当尿蛋白0.5g/2
9、4h或有异常的尿蛋白/肌酐比时，用ACEI或ARB(A)LDL100 mg/dL 时用他汀类(C)充分用羟氯喹HCQ(C)控制血压小于130/80 mmHg(A)有生育要求女性予妊娠相关建议(C),ACR,EULAR,治疗药物 NSAIDs 抗疟药 糖皮质激素 免疫抑制剂 传统中药 新药,治 疗,控制皮疹、光敏感、关节症状、减轻肾损害，改善预后 0.25 0.5g/d 副作用：视网膜病变及角膜沉积，引起视觉异常和失明 有心动过缓或传导阻滞者禁用,用药前及用药后每36个月检查眼底,基础治疗：抗疟药-羟氯喹（HCQ）,抗疟药：羟氯喹（HCQ）,1.持续用HCQ者病情突然加重的比例低于安慰剂组2.接
10、受HCQ患者的累积病变严重程度轻3.HCQ能降低患者凝血事件风险,羟氯喹对狼疮的全方位作用,降低脏器受损率：减轻肾损害，减少肾衰发生维持病情稳定，降低复发减少血栓风险（阿司匹林无该作用）降低感染和肿瘤发生率减少激素及其引起的高脂血症，预防动脉硬化不抑制骨髓造血，减少MTX对肝毒性增加对日光抵抗力，减轻疲劳,吸烟可影响抗疟药疗效,应戒烟,通常选用强的松 肝脏损害时选用甲基强的松龙 0.5 1mg/Kg/d 治疗4 6周病情好转后减量，小剂量1015mg/d，或Qod，长期维持 必要时应用甲基强的松冲击治疗如新月体形成，狼疮危象等,糖皮质激素,甲强龙冲击的注意点,冲击500mg/d*3天后应至少有
11、一个缓和剂量（125mg/d）冲击一天，再改为口服 大剂量激素冲击后，HPA轴解除抑制时间为48h，而125mg/d冲击后恢复时间为24h，有利于平稳过度冲击有明显副作用者换口服：含溶剂苯甲醇（溶脂）易于过敏、神经毒性、溶血等低血钾者：补钾后再冲击,免疫抑制剂,环磷酰胺（CTX）麦考酚吗乙酯（骁悉 CellCept）硫唑嘌呤（依木兰 Imuran）环孢素（cyclosporin A）他克莫司（FK506，Tacrolimus）甲氨碟呤（MTX）来氟米特（爱若华Leflunomide）雷公藤多甙,霉酚酸酯（MMF）：起始剂量 1.5 2g/d，持续6个月（A级），维持期 0.5 1g/d，至少3
12、年 环磷酰胺（CTX）：隔日静点（0.2g）或静脉冲击（1g/次，每2 4周1次，4 6次后间期逐渐延长硫唑嘌呤（AZA）：起始剂量 2-3 mg/kg/day 口服，维持剂量1-3 mg/kg/day 口服，可治疗LN，但并未推荐为诱导缓解治疗的首选，长期（1 5年）来看，在预防LN复发上，AZA作为诱导缓解及维持用药疗效不如CTX,免疫抑制剂,专家组推荐大部分患者用CTX或MMF初始诱导治疗6月,再对方案做大调整，除非3月时出现明显恶化(A级),希望保留生育力者推荐MMF优于CTX：因高剂量CTX会导致男性和女性永久不育（性腺毒性，A级）6个月环磷酰胺加每季度1个剂量的治疗，发生不育比例更
13、高 MMF可致畸（美国FDA-D级）：用MMF前应确定患者未怀孕，且应停药至少6周才能怀孕,免疫抑制剂,免疫抑制剂治疗无效后咋办？,正常情况下，积极治疗710周，应能初步控制治疗6个月无效，可重复肾穿刺，并换药 他克莫司：不继续用，以后有效的可能性很小 霉芬酸酯：继续用到912个月有效可能性1020%环磷酰胺：继续用到912个月有效可能性2030%,钙调磷酸酶抑制剂：诱导治疗及难治性者疗效确切他克莫司：诱导治疗等同高剂量CTX环孢素：与AZA在防止肾病复发方面疗效相当利妥昔单抗（Rituximab）抗CD20单克隆抗体：用于诱导治疗6月无改善或恶化，或CTX和MMF治疗失败者贝利单抗（Beli
14、mumab）B-淋巴细胞刺激剂(BLyS)-抑制剂：FDA批准用于治疗后仍活动的SLE者,其他药物,Lancet 2011;377:72131,恢复人体对药物的敏感性,免疫吸附血浆置换+免疫吸附免疫球蛋白冲击：丙种球蛋白0.4 g/kg/天，3-5天间充质干细胞移植,LN治疗EULAR与ACR的异同点,依据医生临床经验决定肾活检时机依据种族选择不同的CTX诱导方案MMF或CTX联合Pred是LN诱导改善的主要治疗AZA和MMF可用于维持治疗,出现任何肾受累迹象均应早期肾活检将MMF列为多数-型LN者初始治疗首选药推荐低剂量静脉CTX联合激素用于-型LN患者AZA较高的复发风险,ACR,EULA
15、R,狼疮性肾炎按不同肾病理进行治疗,I型和II型:一般不需免疫抑制治疗(C级)III型和IV:激素和免疫抑制剂积极治疗 V型 单独的V型：初始治疗为强的松（0.5mg/kg/d）+MMF 2 3g/d（A级）或CTX（0.5 1.0mg/kg 每月*6次)合并III/IV型：同III型或IV型VI型：肾脏替代疗法，而非免疫抑制,低剂量MMF（0.5g 1/d)）或AZA（2mg/kg/d），至少持续3年以上；与小剂量强的松联用（5 7.5mg/d）（A）然后可尝试逐步减停药，首先是糖皮质激素（C）对初始MMF治疗有效，应继续使用MMF（C）可考虑钙调磷酸酶抑制剂：他克莫司、环孢素（C）,维持治疗,总 结,病变重，病情持续活动病情无活动，持续蛋白尿肾小球内血栓形成：用抗凝药改善肾小球功能：ACEI和(或)ARB,他汀类,不敏感？,更换药物：激素,免疫抑制剂,提高药物敏感性,联合多种免疫抑制剂,用新型药,加羟氯喹和VD,强度不够,时间不足,药物,Thanks,
