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1、甲亢药物治疗 甲亢药物治疗的临床评价,主要内容,2,因甲状腺腺体功能亢进，产生甲状腺激素过多而引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征，称甲状腺功能亢进症，简称甲亢。,甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism),3,滕卫平.甲状腺功能亢进症.见:葛均波,徐永健,主编.内科学(第8版).北京:人民卫生出版社.2013;685-692.,中美两国甲亢患病率调研结果,1.Hollowell JG,et al.J Clin Endocrinol Metab.2002;87(2):489-99.2.Shan Z,et al.Thyroid.2016;26(8):
2、1125-30.,(n=17,353),(n=15,008),甲亢患病率：约1.3%,甲亢患病率：1.61%,第3次美国健康及营养状况调查（NHANES）1，在全美人群中抽样调查17353名居民，年龄12岁2011-2012年中国10城市流调2，在我国中部和东部10个城市共抽样调查15,008名居民，年龄15岁,4,其他原因包括：毒性多结节性甲状腺肿(TMNG)、毒性腺瘤(TA)甲状腺炎、碘甲亢、垂体性甲亢等1,Graves病是甲亢的主要病因,1.Brent GA.N Engl J Med.2008 Jun 12;358(24):2594-605.;2.Ross DS,et al.Thyroi
3、d.2016 Oct;26(10):1343-421.,5,甲亢病因以Graves病(GD)最常见1,GD是TRAb刺激TSH受体而引起甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态2,甲亢病因1,TRAb=TSH受体抗体；TSH=促甲状腺素,Graves病对身体多器官多系统造成危害,Brent GA.N Engl J Med.2008 Jun 12;358(24):2594-605.,6,T3=三碘甲腺原氨酸;T4=甲状腺素;LDL=低密度脂蛋白,来自真实世界的研究显示：甲亢多维度影响患者生存及生活质量,1.Brandt F,et al.Eur J Endocrinol.2015 Nov;173(
4、5):595-602.;2.Brandt F,et al.Eur J Endocrinol.2014 Dec 27;170(2):341-8.;3.Brandt F,et al.PLoS One.2013 Jun 20;8(6):e66711.;4.Brandt F,et al.Thyroid.2013 Apr;23(4):408-13.;,7,对丹麦国家登记数据库中1995至2011年间纳入的232,447例至少测量TSH一次的个体，随访7.3年(中位时间)，甲亢接受治疗与未经治疗患者死亡率的相关性。,应积极完善甲亢的治疗,2016 ETA 大会报告 Mads Lillevang-Johan
5、sen.Excess Mortality In Hyperthyroidism Is Driven By Lack Of Treatment.Evidence from a population-based,large-scale,lone-term follow-up,danish registry-study.,8,甲亢是一组以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征，我国的患病率为1.61%甲亢的主要病因是Graves病，属甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态Graves病对身体多器官多系统造成危害应积极完善甲亢的治疗，甲亢治疗后与甲功正常者死亡风险无显著差异
6、,小结,9,主要内容,10,一旦确诊，有三种治疗方法的选择：,2016ATA指南推荐Graves甲亢确诊即需要开始治疗,Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-1421.,11,抗甲状腺药物(ATDs),手术治疗(甲状腺切除术),131I 治疗(放射碘),甲亢三种治疗方法的利弊,Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-1421.,12,ATD=抗甲状腺药物,Graves病本质上是一种自身免疫性疾病，药物、131I、手术都不是病因性治疗1,ATD已有七十年的使用经验，依然是治疗Graves病的主要手段,1
7、3,药物治疗疗效较确切，副作用较明了，且不会破坏甲状腺组织而131I治疗后甲减并发症的出现难以避免，手术治疗可能导致永久性甲减发生2,3,2,1,作用机制明确：抑制甲状腺合成甲状腺激素Graves病的特征是TSH与TSAb结合导致甲状腺细胞增生和甲状腺激素合成、分泌过多，其临床表现主要是循环中甲状腺激素过多引起1,1.滕卫平.甲状腺功能亢进症.见:葛均波,徐永健,主编.内科学(第8版).北京:人民卫生出版社,2013,686.2.2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症.中华内科杂志.2007;46(10):876-82.,ATD=抗甲状腺药物；TSH=促甲状腺素;TSAb=甲状腺刺激
8、抗体,全球范围内ATD治疗是主要选择趋势,1.Burch HB,et al.J Clin Endocrinol Metab.2012;97(12):4549-58.;2.Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-421.,TES=内分泌协会；ATA=美国甲状腺协会；AACE=美国临床内分泌医师协会；ATD=抗甲状腺药物；RAI=放射性碘,14,来自TES/ATA/AACE在2011年发起的调研：3个协会共计730名会员参与Graves病临床治疗方式的在线问卷调查，参与者来自北美、欧洲、拉丁美洲、亚太和中东等5个地区1,缓解可能性高的患者(特别是女性，
9、轻度甲亢，甲状腺轻度肿大，TRAb阴性或低滴度的患者)妊娠年老体弱者合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者预期生命有限或不能遵循放射安全守则者接受过手术或有颈部照射史的患者无法由高手术量甲状腺外科医生进行手术者中到重度活动性Graves眶病者,适用于ATD治疗的患者特点,Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-1421,15,ATD=抗甲状腺药物；TRAb=TSH受体抗体；TSH=促甲状腺素,ATD常用药物及作用机制,Okosieme OE,et al.Expert Opin Pharmacother.2016;17(15):2005-17.,16,
10、主要内容,17,来自美国1991年到2008年的国家监测数据分析显示，选择ATD治疗Graves病的处方量不断增加1PTU鉴于其与罕见但可能致命的肝坏死风险，现在被归入二线治疗药物的位置2,MMI超过PTU成为美国最常用ATD,1.Emiliano AB,et al.J Clin Endocrinol Metab.2010;95(5):2227-33.2.Okosieme OE,et al.Expert Opin Pharmacother.2016;17(15):2005-17.,18,MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶;ATD=抗甲状腺药物,2016ATA指南推荐,Ross DS,et a
11、l.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-1421.,19,ATD=抗甲状腺药物;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶,2016ATA指南中ATD的治疗目标,Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-1421.,20,ATD=抗甲状腺药物;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶,使甲功恢复正常的时间：MMI显著少于PTU,Okamura K,et al.J Clin Endocrinol Metab.1987;65(4):719-23.,21,回顾性研究比较Graves病患者MMI和PTU的疗效：MMI组66人，10mg每日3次；P
12、TU组17人，100mg每日3次；结果显示，MMI组平均6.7周即可使甲功恢复正常，显著少于PTU组,P0.05,日本一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效。诊断为Graves甲亢的患者分为MMI 30mg/d组(n=135)和PTU 300mg/d组(n=114),使FT4正常化的患者比例：MMI治疗12周显著优于PTU,Nakamura H,et al.J Clin Endocrinol Metab.2007;92(6):2157-62.,FT4=游离甲状腺素;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶,22,治疗新诊重度GD患者：MMI使更多患者FT4
13、达标,Nakamura H,et al.J Clin Endocrinol Metab.2007;92(6):2157-62.,23,FT4=游离甲状腺素;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶,日本一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效。诊断为Graves甲亢的患者分为MMI 30mg/d组(n=135)和PTU 300mg/d组(n=114)。将FT47 ng/dl的患者进行亚组分析,30例新诊Graves病患者，随机接受MMI(n=15,15mg/d)或PTU(n=15,150mg/d)，连续12周,降低血清TRAb活性：MMI治疗8周降低TRAb
14、水平显著高于PTU,He CT,et al.Clin Endocrinol(Oxf),2004;60(6):676-681,24,TRAb=TRAb=TSH受体抗体;TRAb活性表示为125 I标记的牛TSH与TSH受体结合的抑制百分比；TSH=促甲状腺素;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶,Okamura K,et al.J Clin Endocrinol Metab.1987;65(4):719-23.,抑制甲状腺激素合成：MMI显著强于PTU,25,MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶,日本研究，纳入97名新诊Graves甲亢患者进行过氯酸盐排泄试验检查，其中6名未服用抗甲状腺药物，其
15、余口服MMI或PTU治疗，比较两药治疗Graves甲亢的疗效结果提示，MMI的甲状腺过氧化物酶(TPO)活性抑制效果显著强于PTU,PTU因严重肝脏不良反应而被警告,Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab.2010,95(7):3260-7.,AERS=美国食品药品监督管理局不良反应报告系统；FDA=美国食品和药物管理局,26,Pubmed上搜索1993年至2015年相关文献（应用ATD药物治疗，ANCA或ANCA相关血管炎）145篇，共找到满足条件患者261例。,PTU引起的ANCA阳性小血管炎更常见,Balavoine AS,et al.
16、Thyroid.2015;25(12):1273-81.,27,文献复习：75%的ATD相关ANCA阳性小血管炎报道源于PTU药物治疗,研究发现ATD相关ANCA血管炎危险因素：应用PTU儿科人群长期应用ATD人群ANCA高滴度人群,ANCA=抗中性粒细胞胞浆抗体;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶;CBM=卡比马唑,国内北大医横断面院研究将216例甲亢患者分为4组：未治疗组，PTU组，MMI组及MMI与PTU治疗组，结果显示PTU与引起ANCA阳性血管炎相关，这种血管炎罕见于MMI,中国人群研究亦显示PTU引起的ANCA阳性血管炎比例更高,Gao Y,et al.Endocr Res.20
17、04;30(2):205-13.,*，与未治疗组相比差异显著，P 0.05,28,IFF=间接免疫荧光测定;ANCA=抗中性粒细胞胞浆抗体;ANA=抗核抗体;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶,总不良反应发生率：PTU显著高于MMI,Nakamura H,et al.J Clin Endocrinol Metab.2007,92(6):2157-62.,29,来自日本的一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效及副作用诊断为Graves甲亢的患者，分为MMI 30mg/d组（n=135）和PTU 300mg/d组（n=114）不良反应包括皮疹、肝损、白细
18、胞减少及其他,P=0.007,不良反应发生率（%）,MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶,患者的依从性是决定GD治疗有效的重要影响因素,30,MMI(1次/日),PTU(3次/日),VS,GD=Graves病;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶,Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-1421.,MMI与PTU临床应用大比拼,Okamura K,et al.J Clin Endocrinol Metab.1987;65(4):719-23;Nakamura H,et al.J Clin Endocrinol Metab.2007;92(6):21
19、57-62;Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab.2010,95(7):3260-7;Fumarola A,et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2010;118(10):678-84.,31,即“原创新药”,研发过程极其复杂(从开发到上市需经过高通量筛选、理化特性研究、体内外筛选和严格临床试验),原研药久经考验、质量有保障,1.原研药与仿制品质量差异对患者的影响.中华器官移植杂志.2009;30(1):插1页.;2.谈原研药与仿制药的不同.北方药学.2011;8(8):83-4.,32,以原研药为参比，一般
20、只需进行生物等效性研究，不需做大规模临床和研究试验,(主药成分与原研药一致，但辅料成分、工艺等缺并非总是一致),将72例中国甲亢患者分为治疗组(赛治+普萘洛尔)和对照组(国产甲巯咪唑+普萘洛尔)，治疗6个月后评价疗效。结果显示赛治组的总有效率为91.7%，明显高于国产甲巯咪唑组的69.4%，两组比较有统计学意义(P0.05),赛治疗效显著优于国产甲巯咪唑,陈莉华,等.中国现代医生.2013;51(18):66-7,69.,33,将72例中国甲亢患者分为治疗组(赛治+普萘洛尔)和对照组(国产甲巯咪唑+普萘洛尔)，治疗6个月后评价疗效。结果显示两组不良反应发生率差异明显，赛治组明显少于国产甲巯咪唑
21、组(P=0.029),赛治不良反应显著少于国产甲巯咪唑,陈莉华,等.中国现代医生.2013;51(18):66-7,69.,34,MMI治疗甲亢的规范用药及疗程,1.赛治中国说明书(2016年版).;2.Okosieme OE,et al.Expert Opin Pharmacother.2016 Oct;17(15):2005-17.,依疾病严重程度：2040mg，12次,依病情逐步调整剂量减量时大约24周减药一次,35,26周,3个月,FT3=游离三碘甲腺原氨酸;FT4=游离甲状腺素;TSH=促甲状腺素;MMI=甲巯咪唑,初始治疗(日剂量)1,1990至2008年多项多位学者对抗甲药物治疗
22、疗程和复发率关系的研究结果。可见治疗时间小于12个月大大增加复发率，而治疗时间大于18个月复发率无显著降低，因此最佳治疗时间在12至18个月之间。,ATD的最佳治疗时间为12至18个月,Fumarola A,et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2010;118(10):678-84.,36,甲亢停药指标及病情缓解的判定,停药1年，血清TSH及甲状腺激素正常者为甲亢缓解,TSH=促甲状腺素；TRAb=TSH受体抗体,37,停药指标1,病情缓解的判定2,MMI治疗12-18个月TRAb阴性TSH正常,1.Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct
23、;26(10):1343-421.2.滕卫平.甲状腺功能亢进症.见:葛均波,徐永健,主编.内科学,第8版.北京:人民卫生出版社,2013,690.,甲亢复发的治疗,1.赛治中国说明书(2016年版).2.Ross DS,et al.Thyroid.2016;26(10):1343-421.3.2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症.中华内科杂志.2007;46(10):876-882.4.Fumarola A,et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2010;118(10):678-84.,ATD=抗甲状腺药物；MMI=甲巯咪唑,根据患者意愿及客观情况，
24、可选择：,38,ATD治疗期间的其他重点监测指标及注意事项,出现痒疹、黄疸、大便颜色变浅、尿色加深、关节痛、腹痛或腹胀、食欲减退、恶心或疲乏时，需监测肝功能和肝细胞完整性,出现发热、咽痛立即查白细胞白细胞4.0109/L但中性粒细胞 1.5109/L时减量不停药，加升白药物中性粒细胞1.5109/L时需停药,1.Ross DS,et al.Thyroid.2016;26(10):1343-421.2.2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症.中华内科杂志.2007;46(10):876-882.3.滕卫平.甲状腺功能亢进症.见:葛均波,徐永健,主编.内科学(第8版).北京:人民卫生出版
25、社.2013;685-92.,ATD治疗前、后均需要监测,肝功能1,白细胞分类计数2,3,39,主要内容,40,分娩后第一天，母亲被诊断为Graves病（甲亢）。询问病史：母亲在过去1年不明原因体重下降28kg，孕期体重下降6kg,新英格兰杂志一篇病例报道母体Graves病会对子代产生严重影响,Bisschop PH,et al.N Engl J Med.2014;370(13):1237.,41,婴儿被诊断为“新生儿甲亢”：TSH70pmol/L（正常范围1430）;促甲状腺素结合抑制免疫球蛋白为56U/L（正常范围1.5）,该婴儿接受普萘洛尔、甲巯咪唑和碘化钾治疗,5天内，游离甲状腺素水平
26、达到正常，心动过速得以解决,TSH=促甲状腺素;FT4=游离甲状腺素,我国指南建议在准备妊娠前控制好甲亢,中华医学会内分泌学分会,中华医学会围产医学分会.中华围产医学杂志.2012;15(7):385-403.,42,已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常后考虑怀孕,131碘治疗的甲亢患者至少需要6个月后怀孕如果Graves病患者选择ATD治疗，有下述推荐要点:(1)MMI和PTU对母亲和胎儿都有风险；(2)MMI有可能致胎儿畸形的风险，所以建议计划怀孕前停用MMI，改换PTU。妊娠T1期优先选用 PTU，MMI为二线选择;(3)T1期过后，再改换为MMI，避免PTU的肝脏毒性发生。,MMI
27、=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶;T1=孕早期,所有药物治疗的儿童和青少年Graves病患者均应选择MMI治疗(强烈推荐，中等质量证据)。,儿童和青少年Graves病患者均应选择MMI,Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-1421.,43,儿童MMI用药方案及注意事项,44,赛治中国说明书(2016年版).；2.Ross DS,et al.Thyroid.2016 Oct;26(10):1343-1421.,44,T3=三碘甲腺原氨酸;T4=甲状腺素;TSH=促甲状腺素;MMI=甲巯咪唑,初始治疗(日剂量),维持治疗(日剂量),所有药物治疗的Graves甲亢患者无特殊情况下均应选择MMI治疗，MMI能够快速起效，恢复甲功患者比例高，依从性好MMI总不良反应发生率低于PTU，严重肝损及ANCA阳性小血管炎发生率少赛治是国内唯一进口甲巯咪唑，研究显示赛治疗效显著好于国产甲巯咪唑片且不良反应更少，是治疗Graves病的良好选择应在准备妊娠前控制好甲亢；儿童选择ATD治疗时指南推荐应用MMI,总结,45,谢谢聆听！,
