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1、神经精神狼疮,简介,预后？,皮肤,关节,肾脏,血液系统,神经系统,心脏,消化系统,感染,PUMCH1986年1月2019年11月2558例，死亡患者195例（7.6%）,21.5,73.8,NP-SLE死亡患者,神经精神狼疮Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus NPSLE,命名,1875年，Kaposi首先报道发病率：1475%PUMCH:14%中枢神经系统血管炎、中枢神经系统狼疮、狼疮脑炎等2019年ACR：神经精神狼疮,分类(2019年ACR),Arthritis Rheum 2019,42:599-608,累积发病率3040%,CVD
2、/seizures,Severe cognitive dysfunction/major depression/ACS/peripheral nervous disorder,Psychosis/myelitis/chorea/cranial neuropathies/aseptic meningitis,2 B 8.4,发病情况 5060%NPSLE SLE起病时/病程1年内40 50%NP 疾病活动时发病,2 B 8.2,危险因素,1.SLE活动2.既往有神经精神表现3.抗磷脂抗体,2 B 9.1,诊断,诊断困难鉴别：其他疾病的类似表现 药物的作用 感染 代谢性紊乱 内分泌性紊乱,腰穿cs
3、f,EEG,认知功能的神经精神评估,NCS,MRI,结构和功能评估,脑脊髓,传统MRI（T1/T2，FLAIR）DWI钆增强T1 序列,2 D 9.8,1 A 9.4,症状,MRI,活动性NP敏感性57%局灶性 弥漫性 76%vs 51%,发病机制,1、颅内血管病变2、抗神经元抗体、抗核糖体抗体、抗磷脂抗体3、颅内炎症介质的产生,病理学改变,缺血出血白质损害抗体所致的神经细胞损伤,缺血,原因：1.抗磷脂抗体导致的血栓：APL 20-55%2.栓子：来源于瓣膜、心内膜赘生物3.小血管病变：血管透明变，血管周围炎，血管内皮增生4.血管炎 7SLE稳定时也可发生,出血,脑出血、蛛网膜下腔出血与血管瘤
4、、高血压、高胆固醇血症、长期激素治疗和狼疮本身病变、血小板低有关,抗体引起的神经细胞损伤,干扰神经冲动和传导与认知功能不全、舞蹈症、脊髓病、视神经炎有关抗核糖体P抗体 抗神经元抗体 抗淋巴细胞抗体 抗磷脂抗体 抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体抗体,抗核糖体P抗体,阳性率1228%，特异性抗体其滴度与精神病、抑郁的严重程度、临床病程相关,意大利 起始队列研究1986年-2019年 219例 SLE患者,Journal of Autoimmunity 32(2009)7984,抗核糖体P蛋白与精神病、多发性单神经病变相关,抗P抗体与NP-SLE,国际多中心（18个）起始队列研究2019年1
5、0月2019年4月412例SLE患者F/M 360/52;34.913.5岁133（32.3%）NPSLE,Arthritis Rheumatism2019;58(3):843-53,弥漫性（无菌性脑膜炎、脱髓鞘综合征、头痛、急性意识模糊状态、焦虑、认知障碍、情感障碍、精神病）,P=0.02,27,2,9,中枢神经系统,P=0.04,20,3,9,抗P 抗体与弥漫性及中枢神经系统的NPSLE相关,2019年国际荟萃分析14个研究组，1537名SLE患者,抗P抗体在诊断NP-SLE上作用有限对区分各种临床亚型没有作用,Arthritis rheum,2019;54(1):312-324,抗神经元
6、抗体,抗DNA抗体疾病活动性认知功能不全局灶性中枢神经系统狼疮,PUMCH 的资料（Anti-N）,中华风湿病学杂志，2019；5：223226,CSF的检测,表1 细胞-ELISA方法对脑脊液anti-N的检测结果（s）疾病类别 例数 抗体水平 阳性率（A相对）例数%CNS-SLE 38 0.33 0.19 18 47.4 non-CNS-SLE 29 0.19 0.10 3 10.3 其他CTD 12 0.12 0.07 0 0 其他疾病 59 0.10 0.07 2 3.4 P0.05 其他CTD VS 其他疾病组 CNS-SLE：敏感性 47.7%，特异性 89.7%,血清的检测,表2
7、 细胞-ELISA方法对血清anti-N的检测结果（s）疾病类别 例数 抗体水平 阳性率（A相对）例数%CNS-SLE 28 0.59 0.36 17 60.7 non-CNS-SLE 22 0.44 0.25 14 63.6 其他CTD 36 0.25 0.18 6 16.2 正常对照 37 0.18 0.06 1 2.7 P0.05 1 vs 2 P0.001 1+2 vs 3 vs 4 对SLE：敏感性 62.0%，特异性 91.8%,CNS-SLE临床表现与CSF anti-N的关系,表3 CNS-SLE脑脊液中anti-N检测情况（s）临床表现 例数 抗体水平 阳性率（A相对）例数%
8、弥漫性 28 0.34 0.19 15 53.6*精神症状 11 0.42 0.25 8 72.7 癫大痫发作 5 0.26 0.16 2 40.0*意识障碍 4 0.40 0.12 3 75.0 头痛 8 0.26 0.09 2 25.0局灶性 10 0.30 0.19 3 30.0*间P0.05*vs 其他表现 P0.05,CNS治疗前后CSF anti-N的变化,表44 8例 CNS-SLE 治疗前后脑脊液 anti-N 变化情况病例 神经精神 脑脊液 anti-N 水平（A相对）症状 治疗前 治疗后 1 精神症状 0.60 0.14 2 精神症状 0.41 0.18 3 精神症状 0.
9、94 0.27 4 精神症状 0.37 0.17 5 头痛 0.33 0.29 6 意识障碍 0.46 0.30 7 癫痫 0.46 0.21 8 脑血管疾病 0.21 0.18 P0.05,结论：血清抗神经元抗体对诊断SLE特异性较高脑脊液中抗神经元抗体是诊断NP-SLE的敏感且特异的指标脑脊液中抗神经元抗体与NP病情活动相关,抗磷脂抗体,与舞蹈病、癫痫、脊髓病、中风、认知功能不全相关。IgG型抗心磷脂抗体NPSLE组（52.4%）非NPSLE 组（22.7%）,有显著性差异,抗NMDA受体抗体,引起神经元非炎症性坏死NP-SLE血清中阳性率3350%认知障碍、抑郁状态相关CSF中存在,临床
10、表现,PUMCH资料,1990年1月2019年12月93例NP-SLE，F/M 10/8327.6岁（11 59岁）病程2年 57例 病程2年 36例,中国神经精神疾病杂志 2019；27（6）：277-279,West 1994年分类方法弥漫性病变38（40.9%）局灶性病变22（23.7%）抽搐23（24.7%）头痛10（10.8%）,精神障碍23/38意识障碍13/38器质性遗忘/认知障碍2/38,脑血管意外19/22横贯性脊髓炎2/22运动障碍1/22,国外报道50 70%,Csf 蛋白升高60例（72.3%）/正常23例（27.7%）前者完全缓解率明显低于后者,局灶性预后明显差于弥漫
11、性脑脊液蛋白升高预后差,1980年1月-2019年6月171例/1203例，F/M 150/21，27.911.0岁SLE发病后0、1、2、3年出现39例、68例、25例、19例精神症状38例（22.2%）意识障碍31例（18.1%）癫痫34例（19.9%）无菌性脑膜炎30例（17.5%）脑血栓18例（10.5%）脑出血7例（4.1%）脊髓受累或截瘫13例（7.6%）,中华内科杂志2019；38（10）：681-4,PUMCH资料2,P0.05,治疗,9398年，24例行鞘内注射，22例缓解（91.7%）,结论,1、CSF是诊断NP时最基本检查2、头颅CT和MRI一样敏感3、ACL与局灶性CN
12、S的SLE相关，抗rRNP抗体在弥漫性CNS的SLE中阳性率较高4、对激素治疗无效或禁忌者可联合鞘内注射,实验室检查,影像学检查,CT：无特异性MRI：更敏感PET：代谢和功能性的技术，活动性NPSLE异常率达100%，非NPSLE的慢性脑损伤也有异常表现SPECT：敏感性较高，阳性率90%,PUMCH资料,21例SLE患者CNS-SLE 10例（F/M 9/1），NCNS-SLE11例,某CNS-SLE患者治疗前后SPECT变化（双额叶血流灌注减低区改善）,结论,1、SPECT对CNS-SLE敏感，可监测病情变化，指导治疗2、SLE患者表现为多发病灶、有额叶和（或）顶叶受累及中-重度血流灌注
13、减低提示有CNS受累,治疗,激素及免疫抑制剂治疗 1 A 9.1抗血小板/抗凝治疗-AP,especially thrombotic CVD 2 B 9.6对症治疗：抗癫痫、精神科用药 去除加重因素：感染、高血压、代谢异常 3 D 9.8抗血小板:预防-持续中高滴度抗磷脂抗体 2 D 8.8,甲强冲击+静脉CTX,2019年7月2019年7月32例NP-SLE发病15天内诱导期：MP1g/dx3d Cy:0.75g/kg/d iv 1/mX1y1/3msx1y或 Mp:MP 1g/dx3d iv 1/mx4ms 1/2msx6ms 1/3msx1y,Ann Rheum Dis 2019；64：
14、620-5,MP组,Cy组,结论：对于急性、严重的NP-SLE，Cy比MP更有效,治疗,激素及免疫抑制剂治疗 1 A 9.1抗血小板/抗凝治疗-AP,especially thrombotic CVD 2 B 9.6对症治疗：抗癫痫、精神科用药 去除加重因素：感染、高血压、代谢异常 3 D 9.8抗血小板:预防-持续中高滴度抗磷脂抗体 2 D 8.8,随机双盲114例APS患者,N Engl J Med 2019;349;1133-8,抗凝治疗1,随机试验109例APS患者,J Thromb Haemost 2019;3:848-53,抗凝治疗2,回顾性研究147例APS患者,N Engl J
15、 Med2019;332：993-7,抗凝治疗3,治疗,激素及免疫抑制剂治疗 1 A 9.1抗血小板/抗凝治疗-AP,especially thrombotic CVD 2 B 9.6对症治疗：抗癫痫、精神科用药 去除加重因素：感染、高血压、代谢异常 3 D 9.8抗血小板:预防-持续中高滴度抗磷脂抗体 2 D 8.8,鞘内注射：MTX+Dex血浆置换生物制剂心理治疗干细胞移植IVIG,PUMCH资料,2019年 2019年4月10例NP-SLE患者相当于泼尼松0.5mg/kg.d治疗14天以上不缓解MTX 1020mg+Dex 1020mg+NS 3ml IT,中华风湿病学杂志2019；3（
16、1）：27-29,鞘内注射MTX+DEX是有效和安全的,鞘内注射：MTX+Dex血浆置换生物制剂心理治疗干细胞移植IVIG,PE 治疗NP,回顾性研究1989-201913次NP/10名SLE患者激素+CTX冲击PE平均3周后改善7/13CR-7周内，6/13PRCS+CTX+PE严重NP,Lupus 2019；16（10）：817-22,鞘内注射：MTX+Dex血浆置换生物制剂心理治疗干细胞移植IVIG,抗CD20单抗治疗NP-SLE,2000-2019年难治性SLE传统免疫抑制剂：CTX、CyA；PE；免疫吸附无效病情活动10例抗CD20单抗,Mikiko Tokunaga.Ann Rhe
17、um Dis 2019;66:470475.,抗CD20单抗对NPSLE有效；脑SPECT敏感性高，有助于监测治疗反应,鞘内注射：MTX+Dex血浆置换生物制剂心理治疗干细胞移植IVIG,ARD 2019;64:1618-23,SLE稳定SCL-90-R评分异常的患者干预组26人/未干预组8人,心理治疗,鞘内注射：MTX+Dex血浆置换生物制剂心理治疗干细胞移植IVIG,Headache,Aseptic or septic meningitissinus thrombosiscerebral/subarachnoid haemorrhage,CVD,动脉粥样硬化/血栓/栓塞性CVD常见，出血性
18、少见，血管炎性更少见 2 B 9.1强危险因素：持续阳性中高滴度AP，心瓣膜病，高血压，老年MRI/DWI；MRA、CTA、血管造影,阿司匹林二级预防：严密控制心血管危险因素，抗血小板，颈动脉内膜切除术激素+免疫抑制剂长期口服抗凝持续中高滴度抗磷脂抗体阳性 2 C 9.4,Cognitive dysfunction,轻中度常见，重度少见3-5%2 B 9.3注意力，视觉记忆，语言记忆，执行功能以及心理运动速度神经心理测试（1 h battery of neuropsychological test,特异性81%，敏感性80%）临床神经心理学家脑萎缩、WM病变数目及大小、脑梗死与认知障碍的严重性
19、相关,SLE 激素+免疫抑制剂 2 C 9.2Non-SLE 治疗加重因素：焦虑、抑郁；控制心血管危险因素心理教育干预阿司匹林/抗凝（APS）,Sizure disorders,单一孤立癫痫发作常见反复发作少见（1222%）-死亡率增加 2 B 8.4强直阵挛发作（67 88%）；局灶性癫痫EEG异常（60 70%）:癫痫样EEG（24 50%）-预示癫痫再发（阳性预测值73%；阴性预测值79%）2 D 9.5MRI脑萎缩40%；白质损伤50-55%CFS感染,回顾性研究1987-1_2019-1146/1200例（12.5%）75例平均随访5年癫痫发作多在SLE发病第一年内与APS/感染无关
20、再发与发作时间及局灶性癫痫有关,Eur Neurol 2019;59:320-3,抗癫痫药（AED）-高危因素：间隔至少24小时的两次及以上无诱因的癫痫发作；严重脑损害；引发发作的脑MRI结构异常；局灶神经体征；局灶性癫痫；癫痫样EEG停药：缺乏与癫痫相关的MRI损伤证据及明确的癫痫样EEG 3 D 9.3多种AED：1/4以上患者无SLE活动性的患者，免疫抑制剂不能预防或控制发作 3 D 9.0 抗凝APA 3 D 8.4,Movement disorders,舞蹈症：APS/AP脑影像学对因治疗：激素+免疫抑制剂（AZA，CTX）对症治疗：多巴胺拮抗剂抗血小板/抗凝APA 阳性,3 D 8
21、.9,Acute confusional state（ACS）,CSF/MRI除外non-SLE 原因 3 D 9.6SPECT-敏感性93%氟哌啶醇/非经典抗精神病药 激素+免疫抑制剂（70%）3 D 9.0血浆置换（同时CTX）美罗华,Psychiatric disorders,错觉/幻觉区别糖皮质激素诱发的精神病：心境障碍抗核糖体P抗体-敏感性25-27%特异性75-80%SPECT：灌注不足80-100%,抗抑郁和/或抗精神病药生物回馈协助认知行为治疗抑郁症状有效激素+免疫抑制剂（CTXAZA）-病情活动时：改善60-80%；有复发 3 D 8.8,Myelopathy,灰质(下运动神
22、经原)反射减退、肌松WM(上运动神经原)反射亢进、强直视神经脊髓炎(NMO):视神经和脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。超过3个脊髓节段受累时MRI、CSF诊断 2 D 9.5及时 大剂量激素+CTX A 9.4数日-3周改善（起病数小时内治疗）免疫抑制剂维持治疗 3 D 9.3血浆置换、抗凝预后不良因素：广泛脊髓MRI损害、肌力减退/括约肌功能障碍、AP、治疗延迟（2周）,Cranial neuropathy,VIII、眼运动神经（III、IV、VI）常见V、VII少见视神经炎最常见：炎症性；缺血性/栓塞性视野：中心/弓状缺损眼底镜检查：视盘水肿（30-40%）3 D 9.5视觉诱
23、发电位(VEP):检测双侧视神经损害（症状前）眼底荧光造影：血管阻塞性视网膜病变增强MRI：视神经增强（60-70%）,鉴别：缺血性视神经病单侧、AP+3 D 9.3治疗：静脉MP/+CTX 1 A 9.1 抗凝AP,Peripheral nervous system disorders,多神经病变（2-3%）常与其他神经精神表现共存 3 D 9.1临床表现：感觉异常，疼痛，肌无力或萎缩神经传导速度（NCS）肌电图（EMG）：多发性单神经病vs 多神经病；轴索病变vs 脱髓鞘病变,治疗激素/+免疫抑制剂（有效率60-75%）1 A 8.8IVIG，PE，抗CD20单抗严重病例,NPSLE与疾病
24、活动性关系,不同临床类型可同时出现，多种叠加与病情活动相关，叠加种数越高，死亡率越高SLE病情活动不高时也可出现NPSLE,病例一,患者，女，29岁双小腿红色皮疹3月、双下肢无力麻木40余天入院2019-11我院查ANA S1:2560,抗dsDNA1:10(IF)、429(ELISA)抗ENA:抗RNP1:4、抗SSA1:4、抗SSB1:64尿常规：尿蛋白0.75g/L、尿红细胞 250/ulCH50 8.1U/ml,C3 44.6mg/dl，C4 2.63mg/dlSLE强的松+CTX（因肉眼血尿停用）,2019-12-21晚弯腰抱起重物时感腰部疼痛，次日晨起出现双下肢麻木、无力，左侧重于
25、右侧，排尿困难半个月后出现头痛、左上肢麻木、无力腰穿:暗红色脑脊液;压力110mmH2O;常规：血性CSF，细胞总数146万/mm3;CSF蛋白：27.4g/l,PE:颈抵抗（）感觉：左上肢近端针刺感明显减弱，躯干针刺感于脐平面以下减弱；运动：左上肢近端肌力0级，远端肌力3-级，右上肢肌力4+，双下肢肌力0-1级；反射：腹壁反射、膝腱反射、跟腱反射未引出；双侧肱二头肌反射亢进，桡骨反射、肱三头肌反射活跃,双侧Babinski、Gordon、Oppenheim征（+）,血常规：Hb95-108g/L，WBC、plt（-）RPR、LA、ACL、rRNP(-)抗dsDNA（-）/300IU/ml补体
26、（-）UCG：左室收缩功能减低，室壁运动普遍减弱,LVEF 45%,头颅TCD：双侧大脑中动脉起始段、左虹吸段狭窄，检测过程中可见栓子信号，以右侧大脑中动脉明显。颈胸腰椎MRI：颈椎未见异常，T12-L2水平椎管内病变，可疑占位头MRI：右顶叶、枕叶亚急性梗死T10-L3部位血管造影：未见明显动静脉畸形。,诊断：系统性红斑狼疮 精神神经狼疮 脊髓硬膜下出血 心肌受累治疗：甲强龙冲击+田可+MTX,UCG：LVEF 53%腰穿：黄色透明清亮脑脊液，细胞总数38/mm3；蛋白0.59g/l查体：感觉：左上肢针刺感可，稍弱于右侧，腹部脐水平以下针刺感可，双下肢针刺感稍弱；运动：左上肢肌力5-级，双下
27、肢肌力4级；反射：同前,病例二,患者，女，24岁间断发热、肢体麻木无力进行性加重6个月入院2019-5右足右半身麻木，脱发，间断发热，2019-8左手、左足发作性痉挛，每次持续1030秒，34次/日，渐四肢无力并发作性伸直样痉挛，无意识不清,9月外院查ANA 1:1280，抗ds-DNA1:40，抗SSA 1:64，抗SSB1:64(我院结果）；IgG 52.84g/L；补体正常；ESR 72mm/h；CRP(-)血Rt:HGB 104g/L,wbc、plt（-）；尿常规（-）腰穿：压力130mmH2O，细胞总数345106/L，白细胞30106/L，单核细胞65，蛋白94mg/dl，Cl 1
28、17mg/dl，可见寡克隆区带。,考虑SLE9月20日甲强龙80mg5日、60mg5天静脉强的松20mgTid，无效10-11甲强龙1000mg5天、500mg3天冲击美卓乐50mg/d，四肢痉挛发作较前有所减少复查IgG 28.30g/L，ESR 45mm/h；,强的松减为50mgQd、CTX0.4gQwWBC低改为田可，神经科用药：氯硝西泮2mgQ8h、迭力0.4gQ8h、奇曼丁100mg Q12h、阿米替林12.5mgQ8h 腰穿鞘注MTX（密都）10mg+地塞米松10mg4次每日痛性痉挛发作次数逐渐减少，疼痛明显减轻11-22凌晨突发双目失明，仅存光感，眼科会诊考虑右侧视网膜中央动脉阻
29、塞可能11-22起甲强龙1000mgQd冲击+克赛4000UQ12h、凯时10ugQd抗凝扩血管视力逐渐恢复，眼科复诊眼底恢复。,诊断,调整田可为赛可平出院诊断：系统性红斑狼疮 精神神经狼疮 痛性痉挛 视网膜中央动脉阻塞 可逆性后部脑病综合征随诊：09-3复查头颅MRI：病变好转 10-10随诊无疼痛，活动如常,病例三,女性，20岁发热、面部红斑6年，眼睑、下肢浮肿2月，抽搐1周入院2019-5月发热、面部蝶形红斑、右膝关节肿痛、蛋白尿，查ANA、抗ds-DNA（+）予激素治疗缓解，渐减为泼尼松2.5mg维持，间断口服CTX，2019-4月间断加用骁悉，2009年初停用免疫抑制剂,2019-4
30、月眼睑及双下肢浮肿，24hUP 6.27g/L，抗ds-DNA（+），C3 0.38g/L，C4 0.02g/LCTX+IVIG+甲强龙 200mg*3天泼尼松60mg Qd，雷公藤多甙 20mg tid2019-6-9我院查抗ds-DNA（-），补体 C4 0.10g/L（），CTX 0.4 st,2019-6-10突发抽搐，双眼向左凝视，双上肢强直，意识丧失，呼之不应，约5分钟后意识清醒，出现燥狂状态，无发热CT示：右顶叶片状低密度影。腰穿：压力205mmH2O，CSF-常规：WBC 3，单核 3；CSF-生化（-）；细菌涂片、细菌培养、真菌涂片、真菌培养、抗酸染色（）血常规：WBC 2.
31、40*109/L，HGB 78g/L，PLT 93*109/L。尿常规+沉渣：PRO=3.0g/L，RBC 200cells/ul，颗粒管型，透明管型。24hUP 2.85g/24h。ESR 23mm/h，CRP 21g/L。6-11甲强龙1g*3天冲击治疗泼尼松60mg Qd治疗，加用德巴金100mg bid治疗癫痫。,入院后6-20始言语少，喜睡眠，左侧口角流涎查体：左侧额纹略变浅，左侧鼻唇沟变浅，示齿右偏，鼓腮左口角漏气，左手肌力V-，左下肢轻瘫征（+），左下肢腱反射活跃。,筛查感染灶：抗弓形虫抗体（-）PCT 0.16ng/ml,G试验：23.93pg/ml，GM试验（-）TB-SPOT 0。尿培养（-）。血培养*4（-）胸腹盆CT:（-）,利福平0.45/d+异烟肼0.8/d+吡嗪酰胺0.25tid+阿米卡星0.4/d+左氧氟沙星0.5/d甘露醇脱水症状缓解,总结,1、NP-SLE诊断困难，缺乏金标准2、神经科、心理医生共同配合诊断、治疗3、鉴别感染、药物、代谢等其他原因4、对因：早期激素+免疫抑制剂/抗凝+鞘内注射PE、IVIG、生物制剂 对症治疗心理治疗,谢 谢,
