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1、第12章 调血脂药和抗动脉粥样硬化药物,血脂（Blood-lipid）,血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性脂蛋白。脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯各种血脂需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡，如果比例失调则表示脂代谢失常。,脂蛋白（Lipoproteins）,乳糜微粒（Chylomicron CM）极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL),高血脂(hyperlipoidemia)
2、,高脂血症是指血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等.高脂血症可分为原发性和继发性两类。原发性与先天性和遗传有关，是由于单基因缺陷或多基因缺陷，使参与脂蛋白转运和代谢的受体、酶或载脂蛋白异常所致，或由于环境因素（饮食、营养、药物）和通过未知的机制而致。继发性多发生于代谢性紊乱疾病（糖尿病、高血压、黏液性水肿、甲状腺功能低下、肥胖、肝肾疾病、肾上腺皮质功能亢进），或与其他因素年龄、性别、季节、饮酒、吸烟、饮食、体力活动、精神紧张、情绪活动等有关,高血脂的临床表现,血脂转运与高血压,高血脂的成因及后果,高脂血症血浆总胆固醇 5.7mmol/L甘油三酯
3、1.7 mmol/L过度摄取或脂质代谢失常加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础,调血脂的重要性,超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白能促进动脉粥样硬化的形成和发展。超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关。调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。,调血脂药的分类,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,一、羟甲戊二酰辅酶A
4、还原酶抑制剂,内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。,羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位,代表药物：洛伐他汀 lovastatin,药物发现,1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。,药物发展,西方医药界对先导物mevasta
5、tin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。不到20年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。,药物发展,mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）;对药物的疗效和作用机制进行了研究。,活性较强，副作用较低,毒性较低,洛伐他汀的理化性质,内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少,体内活化,lovastatin
6、是前药 在体内水解为-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂,作用机制和临床应用,当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低。由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。,同类药物阿托伐他汀 atorvastatin,多取代吡洛衍生物全合成品，药用其钙盐辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超
7、过120亿美元，位居他汀类榜首。首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症。,他汀类药物的不良反应,产生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。,他汀类药物的构效关系,二、影响胆固醇和三酰甘油代谢药物,按结构可分为：苯氧基烷酸类：吉非罗齐烟酸类：烟酸其他类,1.苯氧基烷酸类,代表药物：吉非罗齐 gemfibrozil苯氧戊酸的衍生物羧基
8、药物降脂活性作用的必要条件,发现-idea,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱。,发现-clofibrate,1962年，发现氯贝丁酯（clofibrate），用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。药效学研究却意外发现其主要能降TG。不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。现临床已比较少用。,发现-gemfibrozil,评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类
9、衍生物，应用于临床的约30个。gemfibrozil是其中的代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。,gemfibrozil的代谢,在体内被广泛代谢尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出,苯氧基烷酸类同类药物非诺贝特,口服生物利用度高，约90%被吸收，能使三酰甘油降30%70%、总胆固醇降15%30%，可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。,苯氧基烷酸类药物的构效关系,2.烟酸类,烟酸Nicotinic acid（VB5 或 维生素PP）1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL；降脂作用与其维生
10、素作用无关。羧基不良反应较多，常用其前药形式的衍生物。,烟酸衍生物,烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）,降TG的烟酸类药物作用机制,3.其他类,依西咪贝 为-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。右旋甲状腺素 具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。考来烯胺 为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多315倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低。,依西咪贝 右旋甲状腺素 考来烯胺 ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine,如何预防高血脂,Thank you for your attention,
