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1、,第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药,中枢神经系统退行性疾病,一组由慢性进行性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称,PD（Parkinsons disease）AD（Alzheimerss disease）HD（Huntington disease，）ALS（amyotrophic lateral sclerosis）,病理:脑或（和）脊髓发生N元退行性变、脱失,兴奋毒性细胞凋亡氧化应激,假说:,第一节 抗帕金森病药,原发性动脉硬化老年性脑炎后遗症化学药物中毒,帕金森病（Parkinsons disease，PD）,分类：,病因,DA(-)Ach(+),正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位
2、，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。,Oxidative stress,DA,O3-+H2O2,MAO,Fe2+,羟自由基,氧化N膜类脂破坏N元功能破坏细胞DNA,N元变性,ComplexGSH消失,两多两少,DA-R:D1D5 G蛋白藕联R,D1、D5-D1类 胞内碳端片断较长，cAMP 磷脂酰肌醇水解兴奋作用,D2、D3、D4-D2类,第3个胞内片断较长，cAMP（）Ca2+、(+)K+电流抑制作用,一.拟多巴胺药,（一）多巴胺的前体药（二）左旋多巴的增效剂（三）多巴胺受体激动药（四）促多巴胺释放药,二.抗胆碱药,1.A
3、DCC抑制药2.MAO-B抑制药3.COMT抑制药,DA,药物分类,Ach,一.拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药,左旋多巴（levodopa，L-DOPA）,酪氨酸,L-多巴,多巴胺,NA,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺羟化酶,囊泡,嗜铬颗粒蛋白ATP,BBB,po吸收迅速胃排空延缓、胃液 H、高蛋白饮食,均F,2.1左右CNS 大部分被外周组织ADCCDA,被摄取回DA能神经末梢被MAO和COMT代谢由肾排泄,体内过程,*临床应用,1.治疗帕金森病(PD),（2）改善肌肉强直和运动迟缓肌肉震颤表情言语、书写、吞咽、呼吸,(1）各型PD病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药-PD无效,（3）疗效与
4、用量和疗程有关23w起效，16m最大,35Y 药效消失；+COMT(-)药安妥朋,2.治疗肝昏迷,肝功能障碍,蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺,羟化酶作用 苯乙醇胺（伪递质）,取代了正常递质NE 妨碍NS正常功能,羟苯乙胺,不良反应,1.胃肠道反应,2.心血管反应,二.长期反应,1.运动过多症,3.精神症状,一.早期反应,2.症状波动,1.胃肠道反应：80,一.早期反应,D2R阻断药多潘立酮（吗丁林）,DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R,2.心血管反应,（1）直立性低血压：30%,（2）心律不齐,DA作用N末梢抑制释放NE（）血管壁的DAR血管舒张,（）心脏R,二.长期反应,DAR过度兴奋手足、躯
5、体和舌的不自主运动,2.精神症状 1015,左旋千金藤啶碱,1.运动过多症,氯氮平,3.症状波动：40%80,“开关反应”开：活动正常或几近正常关：突然出现严重的PD症状,机制：DA的贮存能力,溴隐亭、司来吉兰等调整用药方法,药物相互作用,1.VB6:AADC的辅基外周副作用2.吩噻嗪类和丁酰苯类药源性PD3.+抗抑郁药-直立性低BP,LDOPA增效剂,LDOPA,AADC,DA,COMT,3OMD,竞争转运载体 降解,MAO-B,降解,BBB,BBB,卡比多巴,司来吉兰,硝替卡朋,（二）左旋多巴的增效剂,1.AADC抑制药 eg:卡比多巴2.MAO-B抑制药 eg:司来吉兰3.COMT抑制药
6、 eg:硝替卡朋,卡比多巴（carbidopa,洛得新）,特点：BBB，与左旋多巴合用（1：4或1：10，心宁美），可抑制ADCC活性，疗效，副作用,1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药,单胺氧化酶（MAO）分类,MAO-A,肠道食物中、肠道内和血液循环,黑质纹状体降解DA,MAO-B,2.MAO-B抑制药,1.低剂量（10mg/d）抑制MAOB,司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）,2.大剂量（10mg/d）抑制MAOA,3.神经保护剂抑制超氧阴离子和羟自由基形成延迟N元变性和PD的发展,表171 COMT抑制药比较,1.（）D2类R，弱（）外周D-R，-R；（）D1类R,2.（）垂体
7、 D2R抑制催乳素和生 长激素治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症,3.大剂量（）黑质纹状体D2-R治疗PD,（三）DA受体激动药,溴隐亭（bromocriptine，溴麦亭）,表172 药物比较,金刚烷胺（amantadine）,特点：1.机制 促进L-DOPA进入脑循环 促使DA合成、释放 减少DA的再摄取,（四）促多巴胺释放药,2.肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解 抗胆碱药金刚烷胺L-DOPA,适用于：1.轻症患者2.不耐受或禁用左旋多巴的患者3.与左旋多巴合用，可使50患者症状得到进一步改善4.治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效,二抗胆碱药,苯海索（trihexyphenidyl）又称安坦（artane）,特点：1.外周抗胆碱为阿托品的1/31/102.抗震颤疗效好，改善运动障碍和肌肉强直3.对PD疗效不明显，副作用较多4.青光眼、前列腺肥大者慎用,
