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1、基础药理学主讲：牛江秀,第一节 胆碱受体激动药第二节 作用于胆碱酯酶的药,主要内容：,第六章 胆碱受体激动药和作用与胆碱酯酶的药,第 一节,胆碱受体激动药,M、N胆碱受体激动药（乙酰胆碱 Ach）M胆碱受体激动药（毛果芸香碱 pilocarpine）N胆碱受体激动药（烟碱 nicotine）,按其对胆碱受体亚型选择的不同，可分三类：,定义：,与胆碱受体结合并激动该受体，产生与Ach相似作用的药物,胆碱受体激动药定义与分类,一、M、N胆碱受体激动药,乙酰胆碱（acetylchline，Ach）,ACh为胆碱能神经递质。其性质不稳定，极易被体内AChE水解，故毒性较小。因作用广泛，选择性差，主要用
2、于动物实验。,药理作用,直接激动M、N胆碱受体,M样作用 N样作用,乙酰胆碱-药理作用,心血管：心率减慢，血管扩张，心肌收缩力减弱，血压下降。引起血管扩张的原因：Ach激动内皮细胞的M受体释放NO扩散至临近的血管平滑肌细胞内激活鸟苷酸环化酶，提高平滑肌细胞内的环鸟苷酸血管平滑肌松弛。,乙酰胆碱-M样作用,A：血管内皮完整,图61 乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性（A），如内皮细胞受损，则ACh的扩张血管作用消失（B）,B：血管内皮受损,乙酰胆碱-M样作用,平滑肌：胃肠道、泌尿道、支气管平滑肌兴奋。腺体：腺体分泌增加。括约肌：瞳孔括约肌和睫状肌收缩。,乙酰胆碱-M
3、样作用,2.N样作用（1）激动N1胆碱受体：胃肠道、膀胱等器官的平滑肌收缩加强，腺体分泌增加，心肌收缩力加强和小血管收缩，使血压上升。（2）激动N2胆碱受体：激动运动神经终板上的N2受体，使骨骼肌收缩。在大剂量时，可出现肌肉弥漫性收缩、肌肉痉挛等现象。,乙酰胆碱-N样作用,二、M胆碱受体激动药,毛果芸香碱（pilocarpine,匹鲁卡品）,为叔胺化合物，是毛果芸香属植物（pilocarpus jaborandi）叶中提取的生物碱。,选择性激动M 胆碱受体，产生M 样作用。对眼和腺体的作用最明显。,毛果芸香碱-药理作用,眼的基本结构,环状肌（瞳孔括约肌，胆碱能神经支配）,辐射肌（瞳孔开大肌，去
4、甲肾上腺素能神经支配）,1对眼的影响,（1）缩瞳,对眼的作用表现为缩瞳、降低眼压和调节痉挛。,虹膜存在两种平滑肌：,毛果芸香碱-药理作用,瞳孔括约肌M受体激动括约肌收缩瞳孔缩小。瞳孔扩大肌受体激动 扩大肌收缩瞳孔扩大。,毛果芸香碱使M受体激动括约肌收缩瞳孔缩小。,毛果芸香碱-药理作用,毛果芸香碱-药理作用,睫状体上皮细胞分泌生成房水经瞳孔流入前房再经前房角的小梁网流入巩膜静脉窦进入血液循环。房水的功能是营养角膜、晶状体及玻璃体；维持一定的眼压。,（2）降低眼内压：,毛果芸香碱-药理作用,青光眼时房水回流障碍，导致眼内压升高。,毛果芸香碱-药理作用,房水房水排除 青光眼,毛果芸香碱激动M受体通过
5、缩瞳作用使虹膜向眼中心拉紧虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水易于入血循环 眼内压降低。,药物降眼压作用机制:,毛果芸香碱-药理作用,（3）调节痉挛：毛果芸香碱 激动M受体 睫状肌向瞳孔中心方向收缩悬韧带松弛晶状体变凸屈光度增加视近物清楚，远物模糊“该过程称为调节痉挛”。,虹膜,角膜,睫状体松弛,悬韧带拉紧,晶状体扁平,悬韧带松弛,晶状体变凸,调节于视远物清楚,睫状体收缩,调节于视近物清楚,左：M胆碱受体激动药的作用右：M胆碱受体阻断药的作用,毛果芸香碱-药理作用,正常,调节痉挛,眼在视近物时，通过晶状体聚焦，使物体成象于视网膜上，从而看清物体，此为眼的调节作用。眼的调节作用主要依赖于晶状体曲度的变
6、化,（2）腺体 毛果芸香碱吸收后激动腺体的M受体，使分泌增加，尤以汗腺和唾液腺最为明显。（3）平滑肌 激动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩力和张力，大剂量可致痉挛。激动呼吸道平滑肌M受体，使气管收缩，对哮喘病人有危险，需要注意。,毛果芸香碱-药理作用,早期有效,毛果芸香碱-药临床应用,1、青光眼 闭角型青光眼（充血性青光眼前房角狭窄）2%毛果芸香碱治疗 开角型青光眼（单纯性青光眼巩膜静脉窦硬化）,闭角型青光眼,开角型青光眼,前房角,房水回流,前房角,房水回流,毛果芸香碱-药临床应用,2、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳药阿托品交替 使用。3、口腔干燥4、对抗阿托品中毒的M样症状,三、N胆碱受体激动
7、药,烟碱(nicotine,尼古丁),由烟草中提取,作用：1.兴奋神经节N1受体。2.兴奋神经肌肉接头N2受体。作用广泛、复杂、无应用价值。,第 二节,作用于胆碱酯酶的药,胆碱酯酶水解Ach的过程：分三步（1）酶的阴离子部位以静电引力与Ach分子中带正电的季铵阳离子相结合，酯解部位则以共价键与Ach的酯基相结合，形成乙酰胆碱胆碱酯酶复合物。（2）Ach的酯链裂开，释放出胆碱，生成乙酰化胆碱酯酶。（3）乙酰化胆碱酯酶经水解迅速分解乙酸，胆碱酯酶游离，恢复原有的活性。,抗胆碱酯酶药物的作用：能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢释放ACh堆积，产生M样
8、作用和N样作用。,(一)易逆性胆碱酯酶抑制剂,(二)难逆性胆碱酯酶抑制剂,新斯的明（neostigmine）,毒扁豆碱（physostigmine，依色林，eserine）,有机磷酸酯类,抗胆碱酯酶药根据其与AChE结合形成复合物后水解的难易可分为：,乙酰胆碱,1.新斯的明（Neostigmine）,(一)易逆性抗胆碱酯酶药,人工合成品,新斯的明,1.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2.口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5-10min起作用，维持2-4h。,3.新斯的明在体内部分被血
9、浆胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,新斯的明-体内过程,抑制AchE活性，使Ach，间接发挥作用。,新斯的明-作用机制,机制：（1）抑制AchE活性，增强Ach作用；（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R；（3）促进运动神经末梢释放Ach。,1.兴奋骨骼肌作用强大。,2.兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。,作用：引起副交感兴奋样作用。,新斯的明-药理作用,3.腺体分泌增加，气管收缩，血压降低，瞳孔收缩等。4.对神经节的作用，低剂量兴奋，高剂量抑制。,新斯的明-药理作用,1重症肌无力：,新斯的明临床应用,自身免疫性疾病。骨骼肌出现进行性肌无力，眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可致呼吸困难。
10、血清中存在抗ACh受体的抗体，影响结合，诱导受体解体，数目减少。,用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱。禁用于去极化型骨骼肌松弛药如琥珀胆碱过量的解毒。,2手术后腹气胀和尿渚留；,.肌松药过量中毒：,阵发性室上性心动过速；,过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等，其中M样作用可用阿托品对抗。,禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘息者。,反复大量使用新斯的明，使骨骼肌兴奋过度转入抑制，反使肌无力症状加剧,新斯的明不良反应,2.毒扁豆碱（依色林，Eserine）,作用特点：1.本品结构属叔胺类化合物，易被粘膜吸收，吸收后作用的选择性很低，毒性大。对眼的作用比毛果芸香碱
11、强而持久，但刺激性大，用于治疗青光眼。3.易透过血脑屏障，对CNS，小剂量兴奋，大剂量抑制。用于中药麻醉的催醒剂。,毒扁豆,二、难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类（organophosphates）(一)来源和结构,中毒机制：生成难以水解的磷酸化胆碱酯酶，使胆碱酯酶失去水解AchE的能力。,有机磷酸酯类,2.中毒症状3.中毒解救原则,M样症状 N 样症状 中枢症状：先兴奋后抑制,一般措施：清除毒物、洗胃、导泻等经皮肤吸收者：温水或肥皂水清洗经消化道中毒者：2%NaHCO3或1%盐水反复洗胃，MgSO4导泻，但敌百虫禁用碱性溶液洗胃。特异性解毒药胆碱酯酶复活药M受体阻断药 对症治疗：吸氧、人工呼吸
12、、补液等,有机磷酸酯类,三、胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活的药物，常用的有：碘解磷定氯解磷定,1.恢复胆碱酯酶活性：,胆碱酯酶复活药-作用机制,2.与游离的有机磷酸酯类直接结合：,胆碱酯酶复活药-作用机制,1、体内过程：因含碘，刺激性大，故必须静脉注射。肾排泄较快，无蓄积作用；t1/21h，临床需多次重复给药。2、解毒机制3、解毒特点4、应用注意,使胆碱酯酶游离复活；与游离的有机磷结合形成无毒的磷酰化碘解磷定；直接与胆碱酯酶结合，减少有机磷与胆碱酯酶结合。,可迅速对抗肌束震颤症状（N样症状）对自主神经系统功能恢复较差（M样症状）对体内堆积的Ach无直接对抗作用 故应与阿托品联用！,对已“老化”的磷酸化胆碱酯酶无效或疗效差，应及早应用。解毒效果因有机磷酸酯类不同而异。对乐果中毒无效！,胆碱酯酶复活药-碘解磷定,掌握：掌握毛果芸香碱、新斯的明的药理作用、临床应用和不良反应以及胆碱酯酶复活药治疗有机磷中毒的作用机制。熟悉：乙酰胆碱M样和N样作用以及有机磷酸酯中毒的机制和防治。了解：胆碱酯酶水解乙酰胆碱与胆碱酯酶抑制剂的作用原理。,基本要求,Thank You!,
