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1、NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治,1898年，德国拜耳公司合成了阿司匹林，标志着NSAIDs时代的开始,中国早期的阿司匹林广告,古希腊、罗马用柳树皮叶等1860年 合成水杨酸1898年 合成阿司匹林1950s 保泰松1960s 消炎痛1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 舒林酸、阿西美辛1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布,COX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林、尼美舒利等COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依托度酸COX-2特异性抑制剂：依
2、托考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林,解热作用镇痛作用消炎作用,创伤/过敏原,细胞膜磷脂,花生四烯酸,内过氧化物,白三烯及相关化合物,前列腺素及其他介质合成与释放,红肿,瘙痒,疼痛,NSAIDs,抑制,NSAIDs广泛应用于临床各科室风湿性疾病预防心血管疾病炎性疾病：骨关节炎软组织疾病和运动性损伤止痛,NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治,消化道不良反应心血管系统不良反应肝脏不良反应泌尿系统不良反应血液系统不良反应神经系统不良反应过敏反应,消化道损害的主要症状消化不良上腹
3、疼痛恶心食欲减退消化道损害的主要表现黏膜炎症或糜烂溃疡,美国长期服用NSAIDs药物的人群中约25%出现消化性溃疡，其中2-4%的患者发生溃疡穿孔。导致每年约100000人次住院，其中致死病例大于7000例亚太地区14个国家1826例患者的内镜检查中证实：NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向-长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损-同时有24%的患者有明显的溃疡,Lanza FL,Chan FK et al.Am J Gastroenterol.2009 Mar;104(3):728-38.蒋宗滨.非甾体抗炎药不良反应的临床研究.中国疼痛医学杂志.2006 12(4),西班
4、牙26所医院2001年资料，8010例严重消化道事件，死亡率为5.7%尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和5.3%（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）由NSAIDs引起的死亡率占总体：36.3%,其中90%为60岁以上的老年人在西班牙2001年由NSAIDs引起的消化道事件所致的死亡人数比AIDS所致死亡人数高50%,Angel LANAS et al.Chin J Dig Dis.2006;7(3):127-33.,NSAIDs药物心血管不良反应多发生于COX-2药物2005年APPROVE和APC研究报道了COX-2药物增加心血管不良反应发生概率,有结直肠腺瘤
5、病史的患者预防性长期服用罗非昔布增加发生血管栓塞的累患率,两组间前18个月血管栓塞累患率无明显差异，后18个月罗非昔布组血管栓塞累患率明显高于对照组,Bresalier RS,Sandler RS et al.N Engl J Med 2005;352:1092 102.,塞来昔布增加心血管不良反应概率，并于其用量呈正相关,三组年均发病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每1000例每年）分别为11.4、7.8、3.4,n=2035,Solomon SD,McMurray JJV et al.N Engl J Med 2005;352:1074 80.,NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消
6、化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治,胃粘液-黏膜屏障,上皮细胞分泌HCO3-,扩散入粘液,中和胃腔中反弥散来的H+,维持胃腔与黏膜间的pH阶差完整的胃上皮细胞膜及细胞间紧密连接构成黏膜上皮屏障充足的胃黏膜血流是维持该屏障的必需条件,黏膜的血运循环和上皮细胞更新胃、十二指肠黏膜的良好血运循环和上皮细胞更新是保持黏膜的完整所必须正常胃、十二指肠黏膜细胞周转很快，3-5天就更新一次在解剖上，胃、十二指肠小弯侧黏膜下血管丛的侧支循环较大弯侧少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特别发达，在收缩时容易关闭黏膜下血管，使该处局部黏膜缺血坏死，可能是胃溃疡好发于胃角附近的原因
7、之一,表皮生长因子(EGF)促进损伤修复,表皮生长因子EGF,上皮细胞移行分裂,分化,增殖,早期修复:EGF促进损伤周边上皮细胞移行覆盖损伤部位,迅速恢复其完整性,又称整复(restitution),发生于损伤后数分钟晚期修复:EGF强烈促进细胞分裂,分化,增殖,完成最终修复,前列腺素（PG）对胃黏膜上皮细胞的保护作用促进胃黏膜上皮细胞分泌黏液和CHO3-加强黏膜血运循环和蛋白质合成 因此前列腺素是增强黏膜细胞上皮更新、维持黏膜完整性的一个重要保护因素,NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治,胃黏膜直接毒性作用抑制前列腺素
8、合成促进炎性介质释放,NSAIDs进入黏膜上皮细胞,使细胞渗透性增加NSAIDs在细胞内产生大量的H+,产生细胞毒作用NSAIDs在胃腔内形成大量的H+,NSAIDs在胃腔酸性环境中呈脂溶性，透过胃黏膜屏障到达胃黏膜表面,NSAIDs在胃黏膜表面电离，产生H+,干扰胃黏膜上皮正常代谢和修复,消化道损伤,NSAIDs在胃腔内电离，产生H+,消耗粘液-碳酸氢盐屏障中的HCO-,Vane JR,Bottling RM.Thromb Res 2003;110:255-258.,PG合成减少，使胃壁细胞分泌粘液及碳酸氢根减少胃黏膜上皮细胞缺乏粘液-碳酸氢根屏障保护易受胃酸侵蚀,花生四烯酸,COX途径抑制
9、,LOX途径增强,NSAIDs,白三烯生成增多,NSAIDs抑制花生四烯酸环氧合酶（COX）代谢途径脂加氧酶（LOX）代谢途径,中性粒细胞趋化黏附血管内皮,黏膜血流灌注减少,白三烯引起细胞内黄嘌呤脱氧酶氧化成次黄嘌呤产生大量超氧阴离子自由基O2-对胃黏膜上皮细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧化，破坏了胃微循环毛细血管内皮细胞的完整,栾好波，齐鲁要事，2007 26（5）：297-299,NSAIDs概述NSAIDs的不良反应消化道防御机制NSAIDs消化道损伤机制NSAIDs所致消化道损伤的防治,评估患者NSAIDs致消化道损伤危险度合理运用药物防治NSAIDs相关溃疡,ACGNSAIDs相关溃疡指
10、南指出：NSAIDs相关溃疡高危人群有：既往的溃疡病史高龄(65岁)持续小剂量阿司匹林（展开）NSAIDs药物剂量使用过大与抗凝剂的联合使用与糖皮质激素的联合使用心血管系统疾病史嗜烟酒史,Lanza FL,Chan FK et al.Am J Gastroenterol.2009 Mar;104(3):728-38.,ACG指南指出布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道损伤风险较小舒林酸、吡罗昔康和酮咯酸致消化道损伤风险较大,Rostom A,Moayyedi P et al.Aliment Pharmacol Ther.2009 Mar 1;29(5):481-96.,一项包括2,74
11、7名类风关患者及1,091名骨关节炎患者的研究显示治疗期间，每年类风关患者因服用NSAIDs药物而住院的比率约为1.58%服用NSAIDs药物的患者较之未服用的患者，发生不良反应的比率高出5.2倍,Fries JF,Williams CA et al.Am J Med.1991 Sep;91(3):213-22.,高危History of a previously complicated ulcer,especially recent大于2个危险因素中等危险(1 2 危险因素)年龄 65岁大剂量NSAIDs治疗有溃疡病史长期服用阿司匹林（包括小剂量）、抗抑郁药低位无危险因素,ACG指南指出-幽
12、门螺杆菌H.pylori是NSAIDs致消化道损伤独立危险因素,该研究包括了2002年前16项病例对照研究，结果发现NSAIDs是致消化道损伤风险最高的因素，其比值比（OR）为4.85HP感染轻微增加消化道损伤概率，其比值比（OR）为1.79但NSAIDs与HP感染同时存在时，其比值比（OR）为6.13，几乎是两者单独比值比之和,Huang JQ,Sridhar S.Lancet 2002;359:14 22.,消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（2008 黄山）指出 胃黏膜保护剂可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基作用，对NSAIDs溃疡有治疗作用,中华消化杂志编委会，2008 28(7)447
13、-450,达喜作为胃黏膜保护剂的代表药物，形成保护层并上调防御修复因子，多种机制对抗NSAIDs所致消化道损伤,达喜胃黏膜表面形成保护层，即刻中和胃酸，维持胃腔ph3-5正常范围,Miederer SE,et al.2003 4(3):140-146(7),机制一：达喜保护胃黏膜免受NSAIDs直接侵袭，与PPI协同保护胃黏膜机制二：达喜促进前列腺素生成，多重机制对抗NSAIDs所致消化道损伤机制三：达喜促进EGF生成，促进胃黏膜上皮细胞更新，加速NSAIDs所致消化道损伤修复,PPI抑制胃壁细胞Na+-K+-ATP酶活性,胃酸分泌减少,保护胃黏膜免受H+侵袭,达喜于胃黏膜表面层状网络晶格沉积
14、,及时中和胃酸,形成保护膜及HCO3-储池,中和NSAIDs电离出的H+，减少NSAIDs对胃黏膜的直接刺激,孙波 李兆申,世界华人消化杂志,20008(3),NSAIDs减少内源性前列腺素生成,改善胃黏膜血流,胃黏膜血供不足,胃黏膜上皮细胞,保护,损伤,促碳酸氢盐分泌,保护,达喜促进前列腺素合成,张金章，黄裕新世界华人消化杂志，1999，7(5)：410411,达喜促进胃黏膜上皮细胞EGF与EGFR表达,胃黏膜上皮细胞,修复,NSAIDs致胃黏膜上皮细胞膜凋亡,PPI诱导细胞凋亡,Tarnanski AS,et al.JPhysiol Paris 2000;94:93-98,奥美拉唑致胃SG
15、C-7901细胞株细胞周期改变(),与对照组比较，*:P0.05。表明奥美拉唑早期致细胞周期改变，后出现细胞凋亡,朱永良、杜勤，中华消化杂志2001 21(4)：212-214,对这些细胞进行p53、GADD45、p15，16，18，19和bcl-2测定结果均无显著改变，提示奥美拉唑不影响这些基因的活性状态奥美拉唑作用前胞内ATP合酶活性为0.326-0.387，而在奥美拉唑作用72 h后降为0.054-0.103。ATP合酶活性出现显著下降，提示奥美拉唑可能通过影响线粒体而致细胞调亡,多项临床及基础研究表明-达喜有效防治NSAIDs所致消化道损伤,分别以萘丁美酮(瑞力芬)、吲哚美辛(消炎痛)
16、、乙酰水杨酸(阿斯匹林)复制大鼠NSAIDs所致胃粘膜损伤模型(n=56)以光镜和扫描电镜观察损伤及预防应用西咪替丁、铝碳酸镁及硫糖铝后胃粘膜形态学改变，同时测定胃粘膜血流(GMBF)、6-酮-前列环素F1(6-keto-PGF1)、胃粘膜损伤指数（LI）水平,孙波 李兆申，世界华人消化杂志，2000 8（3）,预先服胃达喜能显著增加胃黏膜血流量GMBF（2.890.80V），显著提高胃黏膜6-ketoPGF1水平（9447ng/g），显著降低黏膜损伤指数LI（1.040.76），与吲哚美辛组相比均P0.01,Tarnanski的研究比较了达喜、奥美拉唑促胃黏膜EGF、EGF-R作用将64只老
17、鼠随机分为三组，分别给予达喜、奥美拉唑、生理盐水，比较EGF及EGF-R表达水平,Tarnanski AS,Tomikawa M.JPhysiol Paris 2000;94:93-98,显示：达喜与安慰剂比较,可显著增加EGF和EGFR水平(P0.001),84只大鼠分别预防性给予铝碳酸镁、0.9氯化钠溶液鼻饲4天第4天给药后用阿司匹林建造消化道损伤模型第5天处死大鼠用透射电镜检测细胞间隙的变化,张冬红 董秀云等，中华消化杂志，2008，28（5）：328332,研究显示：达喜预处理的阿司匹林损伤模型组中，胃黏膜上皮细胞间隙显著小于生理盐水对照组（P0.05）,一项多中心随机双盲对照研究包括
18、了170名类风关患者，均使用双氯酚酸、吡罗昔康治疗类风关1月以上，并出现上消化道不适或已内镜下确认有消化道黏膜损伤的患者随机分为两组，继续服用小剂量NSAIDs药物111.2mmol/天，一组同时服用达喜27.8mmol/天，另一组为对照组,Dollinger HC,Liszkay M.Eur J Gastroenterol Hepatol 1993;5(3):133-137,类风湿性关节炎长期服用NSAIDs患者服用达喜3周-6周后，治疗成功率达88%，而对照组为66.7%，达喜显著减轻长期服用NSAIDs所致消化道损伤（p0.001）,平均黏膜损伤指数,胃黏膜损伤（n=150）,类风关患者
19、长期服用小剂量NSAIDs药物，很有可能发生NSAIDs所致消化道损伤，甚至内镜下可见的黏膜损伤如果必须长期服用NSAIDs，加用胃粘膜保护剂能有效预防、治疗NSAIDs相关消化道损伤,采用多中心、随机、平行对照研究，将88例经胃镜证实伴幽门螺杆菌感染的成人活动期胃溃疡患者，随机分为试验组(45例)和对照组(43例)治疗第1周两组均予幽门螺杆菌根除三联疗法，试验组同时给予铝碳酸镁咀嚼片联合奥美拉唑胶囊。对照组仅给予奥美拉唑胶囊比较两组患者组内镜下溃疡愈合总有效率及病理组织学检查（腺体密度和腺管形态）,铝碳酸镁研究协作组.中华消化杂志，2005，23（6）：740-743,铝碳酸镁联合奥美拉唑治
20、疗8周后,两组内镜下溃疡愈合总有效率差异无统计学意义(P0.05).病理组织学检查显示试验组腺体密度和腺管形态恢复显著优于对照组(P0.05).,好转例数,NSAIDs广泛用于临床各科室，消化科、风湿科、心内科等虽然在抑制COX选择性、剂型、用量用法上做了改进，NSAIDs的不良反应，尤其是消化道损伤，无法消除,ACG NSAIDs相关溃疡指南指出：大剂量NSAIDs及持续小剂量阿司匹林、联合使用抗凝剂的患者均是NSAIDs相关溃疡的高危人群，应预防性用药，避免NSAIDs所致消化性溃疡消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008，黄山)：胃黏膜保护剂对治疗NSAIDs溃疡有效,达喜作为一种胃黏膜保护剂，能减轻NSAIDs直接侵袭作用,上调防御修复因子，促进前列腺素合成，促进EGF及其受体表达，促进黏膜上皮修复。与PPI联用应用有效防治NSAIDs所致消化道黏膜损伤，提高溃疡愈合质量,
