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1、PCI围术期抗凝治疗中比伐卢定与肝素的比较,1,目录,2,背景,经皮冠状动脉介入（PCI）：医生经皮肤穿刺动脉，在X线下通过导管等器械，对冠状动脉狭窄或闭塞位治疗，使血管管腔恢复，血流重新通畅。通常用的是球囊扩张术和支架植入术。PCI已成为急性冠脉综合症患者的最佳再灌注策略。PCI术中均应进行抗凝治疗。目前我国常用的抗凝药物包括普通肝素、依诺肝素、比伐卢定和磺达肝葵钠。,3,背景,目前急性冠脉综合症的患者抗凝治疗争议的焦点是比伐卢定与肝素孰优孰劣？,4,比伐卢定,20 个氨基酸的肽类药物，凝血酶的直接抑制剂与凝血酶的结合过程可控可逆 血浓度与促凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、凝血
2、酶原时间(PT)和活化凝血时间(ACT)呈线性关系不需要抗凝血酶（AT-）作为辅助因子，量效关系更吻合对血栓中和循环中的凝血酶的抑制作用几乎相同不受激活血小板的影响不减少血小板,肝素,由二种多糖交替连接而成的多聚体在体内外都有抗凝血作用增强抗凝血酶与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活抑制血小板的粘附聚集增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质,背景,5,文献来源,1、Stone GW,Witzenbichler B,Guagliumi G,etal.Heparin plus a glycoprotein b/a inhibitor versus bivalirudin monot
3、herapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction(HORIZONS-AMI):final 3-year results from a multicentre,randomized controlled trialJ.Lancet,2011，377(9784):2193-2204.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-2.2、Stefanie Schulz,Julinda Mehilli,Gjin Ndrepepa,et al.Biva
4、lirudin vs.unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions in patients with stable and unstable angina pectoris:1-year results of the ISAR-REACT 3 trialJ.Eur Heart J,2010,31(5):582-5873、Valgimigli M,Frigoli E,Leonardi S,et al.Bivalirudin or unfractionated heparin in acute coronary
5、syndromesJ N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.DOI:10.1056/NEJMoa1507854.4、Han Y,Guo J,Zheng Y,et al.Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acutemyocardial infarction:the BRIGHT randomized clinical trialJ.JAMA,2015，313(13):1336-1346.DOI:1
6、0.1001/jama.2015.2323.5、Shahzad A,Kemp I,Mars C,et al.Unfractionated heparin versus bivalirudin in primary percutaneous coronary intervention(HEAT-PPCI):an open-label,single centre,randomised controlled trialJ.Lancet,2014，384(9957):1849-1858.DOI:10.1016/S0140-6736(14)60924-7.,6,Heparin plus a glycop
7、rotein b/a inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction(HORIZONS-AMI):final 3-year results from a multicentre,randomized controlled trialJ.Lancet,2011，377(9784):2193-2204.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-2.,文献1,HORIZONS
8、-AMI研究,研究目的：对于直接进行PCI手术的STEMI患者比伐卢定与肝素的有 效性和安全性比较。,方法,3年,7,对照组,干预组,缺血驱动的靶血管血运重建,心脏病死亡率,8,复合不良事件,9,10,小结,1、三年内与分配接受肝素加GPI的1802名患者相比，1800名分配给比伐卢定单药治疗的患者全因死亡率、主要出血发生率较低。2、在缺血驱动的靶血管血运重建，支架内血栓形成或复合不良事件方面无显着差异。3、对于直接PCI的STEMI患者比伐卢定三年内的有效性和安全性均高于肝素+GPI组。,Heparin plus a glycoprotein b/a inhibitor versus biv
9、alirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction(HORIZONS-AMI):final 3-year results from a multicentre,randomized controlled trialJ.Lancet,2011，377(9784):2193-2204.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-2.,11,文献2,ISAR-REACT3试验,研究目的：评价经皮冠脉介入术(PCI)前接受
10、600 mg氯吡格雷治疗的肌钙蛋白阴性的患者，术中应用比伐卢定对心脏不良事件的影响是否优于普通肝素(UFH),方法,Stefanie Schulz,Julinda Mehilli,Gjin Ndrepepa,et al.Bivalirudin vs.unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions in patients with stable and unstable angina pectoris:1-year results of the ISAR-REACT 3 trialJ.Eur Heart J,20
11、10,31(5):582-587,1年,肝素，2281例，60u/kg,比伐卢定，2289例,主要终点：死亡、心肌梗死（肌酸激酶CK-MB 2倍正常上限）、急诊靶血管血运重建或住院期间的主要出血事件的复合终点次要终点：死亡、心肌梗死（CK-MB2倍正常上限）及急诊靶血管血运重建的复合终点,12,结果表明，两组患者随访一年时主要终点无统计学差异（死亡、心肌梗死及急诊靶血管血运重建）在比伐卢定组和UFH组分别为17.1%:17.5%。次要终点亦无显著性差异（死亡和心肌梗死、急诊靶血管血运重建）在比伐芦定组和UFH组分别为7.7%:6.7%，11.2%:12.5%。,确定的支架血栓形成,靶血管血运重
12、建,死亡，心肌梗塞或靶血管血运重建,13,肌酐,心绞痛,14,小结,用600mg氯吡格雷预处理后进行PCI的患者，比伐卢定和肝素两组在1年内复合终点或任何单个终点事件中无显着差异。,Stefanie Schulz,Julinda Mehilli,Gjin Ndrepepa,et al.Bivalirudin vs.unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions in patients with stable and unstable angina pectoris:1-year results of the I
13、SAR-REACT 3 trialJ.Eur Heart J,2010,31(5):582-587,15,MATRIX研究,文献3,研究目的：对于直接进行PCI手术的ACS患者比伐卢定与肝素的有效性和安全性比较。,方法,30天,Valgimigli M,Frigoli E,Leonardi S,et al.Bivalirudin or unfractionated heparin in acute coronary syndromesJ N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.DOI:10.1056/NEJMoa1507854.,16,主要不良心血管事件发生率,净
14、不良临床事件发生率,17,比伐卢定组的主要不良心血管事件发生率并未显着低于肝素组（分别为10.3和10.9，P=0.44）净不良临床事件发生率（分别为11.2和12.4，P=0.12）。PCI术后比伐卢定输注与未输注比较，未显著降低急性靶血管血运重建、明确的支架内血栓形成、净临床不良事件发生的复合发生率（分别为11.0和11.9，P=0.34）。,18,比伐卢定组的主要不良心血管事件发生率、净不良临床事件发生率并未显著低于肝素组。,19,PCI术后比伐卢定输注与未输注比较，急性靶血管血运重建、明确的支架内血栓形成和净临床不良事件发生的复合发生率差异不明显,20,小结,1、在急性冠脉综合征患者中
15、，比伐卢定组与肝素组相比主要不良心血管事件发生率和净不良临床事件的发生率并未显着降低。2、PCI术后比伐卢定输注组时紧急靶血管血运重建，明确支架内血栓形成和净不良临床事件的复合发生率没有显着低于PCI术后不输注组。,Valgimigli M,Frigoli E,Leonardi S,et al.Bivalirudin or unfractionated heparin in acute coronary syndromesJ N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.DOI:10.1056/NEJMoa1507854.,21,文献4,BRIGHT研究,研究目的：比较
16、直接进行PCI手术的AMI患者比伐卢定与肝素加或不加替罗非班的优劣。,方法,1年,肝素，729例，100u/kg,Han Y,Guo J,Zheng Y,et al.Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acutemyocardial infarction:the BRIGHT randomized clinical trialJ.JAMA,2015，313(13):1336-1346.DOI:10.1001/jama.2015.
17、2323.,22,不良心脑血管事件发生率,净不良临床事件发生率,出血,获得性血小板减少症,支架内血栓,治疗组间30天净不良事件发生率分别为8.8%、13.2%、17%，主要不良心脑血管发生率分别为5%、5.8%、4.9%，支架内血栓形成率分别为0.6%、0.9%、0.7%，出血率分别为4.1%、7.5%、12.3%，获得性血小板减少症发生率分别为0.1%、0.7%、1.1%。,23,净不良临床事件发生率,不良心脑血管事件发生率,出血,支架内血栓,治疗组间1年内净不良临床事件发生率分别为12.8%、16.5%、20.5%，主要不良心脑血管发生率分别为6.7%、7.3%、6.8%，支架内血栓形成率
18、分别为1.2%、1.9%、1.2%，主要不良心脑血管事件和支架内血栓形成率没有显着差异,24,由图可得单独使用比伐卢定的净不良临床事件发生率明显低于另外两组,25,由图可得三个实验组的主要心脑血管事件发生率没有明显区别,26,小结,1、在接受PCI治疗的AMI患者中，PCI术后持续静脉注射比伐卢定3-4h的净不良临床事件明显减少。2、主要不良心脑血管事件和支架内血栓形成事件与单独使用肝素、肝素加替罗非班相比没有明显的优势。3、30天内获得性血小板减少症发生率比伐卢定组明显低与另外两组。,Han Y,Guo J,Zheng Y,et al.Bivalirudin vs heparin with
19、or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acutemyocardial infarction:the BRIGHT randomized clinical trialJ.JAMA,2015，313(13):1336-1346.DOI:10.1001/jama.2015.2323.,27,文献5,HEAT-PPCI研究,研究目的：比较比伐卢定和肝素在PCI手术抗凝治疗的优劣。,方法,28天,Shahzad A,Kemp I,Mars C,et al.Unfractionated hepar
20、in versus bivalirudin in primary percutaneous coronary intervention(HEAT-PPCI):an open-label,single centre,randomised controlled trialJ.Lancet,2014，384(9957):1849-1858.DOI:10.1016/S0140-6736(14)60924-7,28,由曲线图可以看出在28天的随访中比伐卢定的主要疗效结果和主要安全结果的发生率明显高于肝素组。,29,主要疗效结果,主要安全结果,30,实验预先指定了PCI手术穿刺点、是否有糖尿病、年龄等几个
21、亚组分析得出的森林图可以看到肝素组有明显的优势,31,小结,与比伐卢定组相比肝素组可显著降低PCI患者的主要不良事件发生率，没有增加出血风险而且大大降低了药物的成本。,Shahzad A,Kemp I,Mars C,et al.Unfractionated heparin versus bivalirudin in primary percutaneous coronary intervention(HEAT-PPCI):an open-label,single centre,randomised controlled trialJ.Lancet,2014，384(9957):1849-185
22、8.DOI:10.1016/S0140-6736(14)60924-7,32,结论,1、HORIZONS-AMI研究显示,STEMI患者行直接PCI期间使用比伐卢定与肝素(常规或临时合用GPI相比,前者可显著减少死亡和主要出血事件,但均伴有急性支架内血栓风险增高。2、ISAR-REACT3试验结果显示两组的死亡、心肌梗塞或紧急血运重建发生率相似。3、MATRIX研究显示，与单用肝素对比,比伐卢定降低全因死亡、心脏死亡、出血风险无明显优势。4、我国的BRIGHT研究1.用延时注射比伐卢定的方式(PCI术后持续静脉滴注术中剂量的比伐卢定3-4h),发现急性心肌梗死患者直接PCI期间,使川比伐卢定相
23、比肝素或肝素联合GPI可减少总不良事件和出血风险,且不增加支架内血栓风险。5、单中心HEAT-PPCI研究显示,与比伐卢定组相比肝素组可显著降低PCI患者的主要不良事件发生率，没有增加出血风险而且大大降低了药物的成本。,33,结论,非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)拟行PCI且未接受任何抗凝治疗的患者使用普通肝素70-100 U/kg(如果联合应用GPI，则给予5070 Ukg剂量)(I，B)。初始普通肝素治疗后，PCI术中可在活化凝血时问(ACT)指导下追加普通肝素(ACT225 S)(b，B)。PCI时比伐卢定(静脉推注0.75 mgkg，然后以1.75 mg/kg
24、/h。术后维持34 h)可作为普通肝素联合GPI的替代治疗(I，A)。急性ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2015)直接PCI患者静脉推注普通肝素70-100 U/kg，维持活化凝血酶时间250-300s。联合使用GPI则给予5070 Ukg剂量，维持活化凝血酶时间250-300s(I，B)。静脉推注比伐卢定静脉推注0.75 mgkg，然后以1.75 mg/kg/h。1术后维持34 h（a,A）。ACCF/AHA ST段抬高心肌梗死指南(2013)拟行PCI且未接受任何抗凝治疗的患者使用普通肝素70-100 U/kg(如果联合应用GPI，则给予5070 Ukg剂量)(I，C)。P
25、CI时比伐卢定(静脉推注0.75 mgkg，然后以1.75 mg/kg/h。)如果需要可以术后给予0.3mg/kg(I，B)。,34,参考文献,1、Stone GW,Witzenbichler B,Guagliumi G,etal.Heparin plus a glycoprotein b/a inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction(HORIZONS-AMI):final 3-yea
26、r results from a multicentre,randomized controlled trialJ.Lancet,2011，377(9784):2193-2204.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-2.2、Stefanie Schulz,Julinda Mehilli,Gjin Ndrepepa,et al.Bivalirudin vs.unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions in patients with stable and unstable angi
27、na pectoris:1-year results of the ISAR-REACT 3 trialJ.Eur Heart J,2010,31(5):582-5873、Valgimigli M,Frigoli E,Leonardi S,et al.Bivalirudin or unfractionated heparin in acute coronary syndromesJ N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.DOI:10.1056/NEJMoa1507854.4、Han Y,Guo J,Zheng Y,et al.Bivalirudin vs hep
28、arin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acutemyocardial infarction:the BRIGHT randomized clinical trialJ.JAMA,2015，313(13):1336-1346.DOI:10.1001/jama.2015.2323.5、Shahzad A,Kemp I,Mars C,et al.Unfractionated heparin versus bivalirudin in primary percutaneous coronary intervention(HEAT-PPCI):an open-label,single centre,randomised controlled trialJ.Lancet,2014，384(9957):1849-1858.DOI:10.1016/S0140-6736(14)60924-7.,35,请各位老师批评指正！,36,
