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1、地屈孕酮 维持成功妊娠,2023/1/16,1,达芙通特点 改良的孕酮，孕激素的首选,2023/1/16,2,地屈孕酮的来源,山药薯蓣类,大豆,改良的孕酮，孕激素的首选,2023/1/16,3,地屈孕酮的来源,从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元,黄体酮,地屈孕酮,紫外光照射技术,口服黄体酮须微粒化后才可被生物利用甾体负荷大非-孕激素样代谢产物嗜睡,地屈孕酮口服低剂量生效甾体负荷小单一的孕激素效应,专利技术九个步骤九个月时间花费昂贵,改良的孕酮，孕激素的首选,2023/1/16,4,天然孕激素（黄体酮）和达芙通化学结构比较,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,天然孕激素黄体酮,CH3,CO,CH3,
2、CH3,O,H,地屈孕酮,逆转甾体,碳原子6-7之间多了一个双键9、10位碳原子上的氢原子和甲基和天然孕激素反向,改良的孕酮，孕激素的首选,2023/1/16,5,孕激素类药物的受体亲和力,Schindler AE et al.Maturitas 2003;46SI:S/-S16,2023/1/16,6,药理学研究孕激素引起绝经后妇女子宫内膜腺上皮的形态变化,形态学总评分,100806040200,无孕酮,炔诺酮,甲基炔诺酮,甲羟孕酮,达芙通,孕酮,100,200,300,5,10,20,2.5,5,10,0.075,0.15,0.5,0.35,1,2.5,5,10,育龄期女性分泌期内膜最佳形
3、态学评分,此试验的绝经后妇女子宫内膜经雌激素预处理,各药物剂量mg/d,King RJ,Whitehead MI.Assessment of the potency of orally administered progestins in women.Fertil Steril 1986;46:1062-1066.,2023/1/16,7,改良的孕酮 孕激素的首选,改良的孕酮，孕激素的首选,2023/1/16,8,达芙通 唯一一个做过深入保胎机理研究的孕激素药物 PIBF（孕酮诱导的封闭因子）学说的创立者,2023/1/16,9,习惯性流产的病因,病因明确者（50-60%）-遗传性-解剖性-内
4、分泌性-感染性-体液抗体（抗心磷脂抗体）病因不明者（40-50%）-免疫抑制不足-母体免疫反应-母体Th1细胞因子应答增强-母体Th2细胞因子平衡削弱,Raghupathy R.Seminars in Immunology 2001;13:219-227.,2023/1/16,10,排斥的免疫途径,Th1:T辅助细胞1型NK:自然杀伤细胞,抗体介导Th1 细胞介导 NK 细胞介导,2023/1/16,11,抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护,对称性ABs结合效应器功能补体激活细胞毒的吞噬作用,胚胎毒性ABs,Fab,Fc,不对称ABs结合无效应器功能无补体无细胞毒性无吞噬作用,封闭ABs(隐匿胚
5、胎抗原),导致流产,胚胎保护,2023/1/16,12,Th1细胞介导的胚胎毁损,“血管自主性截断”fgl2(凝血因子IIa)凝血 血管炎 胚胎血供激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞,导致流产,Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18,Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,Th1应答为主Th1细胞因子触发,2023/1/16,13,NK细胞介导的胚胎毁损,导致流产,Th1TNFIFNIL-2IL-12IL-18,Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,蜕膜NK细胞活性+IL-2 和TNFa使NK细胞转为LAK细胞,2023/1/16,14,胚胎保护性免疫调节
6、-PIBF,Th1,Th2,蜕膜NK活性,不对称ABs,保护性免疫调节,流产,妊娠,IL-4 IL-10 TGF-2,IL-2 g-IFN TNF-a,2023/1/16,15,达芙通的PIBF诱导作用,PIBF 阳性细胞(%),Szekeres-Barth J.Gynecological Endocrinology 2001;15(S5):43.,地屈孕酮浓度 g/ml,0,10,20,30,40,50,60,0,2023/1/16,16,习惯性流产和先兆流产的治疗-临床研究,2023/1/16,17,比较达芙通与标准治疗降低习惯性流产的疗效一项随机临床试验,目的评价与标准治疗相比,孕早期使
7、用达芙通(或hCG)改善复发性（习惯性）流产患者妊娠结局的疗效,El-Zibdeh MY.Fertility Sterility 1998;70(1S):77-78.,2023/1/16,19,全面检查后诊断为原因不明的习惯性流产患者前瞻性随机48 例患者 达芙通 10mg 口服,每日2次36 例患者-hCG 5000 IU 每4天,肌注(Profasi or Pregnyl)30 例患者不接受药物治疗治疗在妊娠试验阳性后立即开始并持续至孕12周,治疗协议,2023/1/16,20,流产率,流产率(%),14.6,16.7,20,0,5,10,15,20,25,达芙通组(7/48),hCG组(
8、6/36),对照组(6/30),*,*p0.05,2023/1/16,21,比较达芙通与标准治疗对先兆流产的疗效一项随机临床试验,目的评价达芙通与标准治疗相比能否改善患者妊娠结果,El-Zibdeh MY,presented in Hong Kong 2001.,2023/1/16,22,入选标准,轻或中度阴道流血者胚胎或妊娠物未见排出者无系统性疾病或发热超声波检查结果与孕龄相符者,2023/1/16,23,前瞻性随机 86 例患者 达芙通 10mg 口服,每日2次 60 例患者接受标准治疗治疗起自患者出现出血直至出血停止1周后,治疗协议,2023/1/16,24,流产率,对照组(15/60)
9、,2023/1/16,25,地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局、激素水平及孕酮诱导的封闭因子(PIBF)浓度的影响,研究方法：分组：治疗组：27例先兆流产妇女连续服用地屈孕酮（3040 mg/天）10天 对照组：16例健康孕妇不接受任何治疗作为对照。观察和测定项目：（开始前和治疗10天后）血清孕酮 尿PIBF的浓度,American Journal of Reproductive ImmunologyAJRI 2005;53:16671,2023/1/16,26,表1:先兆流产和正常妊娠母亲相关参数的比较,2023/1/16,27,表2:地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女尿液中PIBF浓度的影响,2
10、023/1/16,28,表3:地屈孕酮对妊娠结局的影响,2023/1/16,29,表4:地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女血液中孕酮和雌二醇浓度的影响,2023/1/16,30,地屈孕酮对习惯性流产妇女淋巴细胞 细胞因子生成的调节 Raghupathy R,Mutawaa E,Makhseed M,Azizieh F,Szekeres-Bartho J:BJOG published on line 1 Mar 2005,2023/1/16,31,结果,地屈孕酮能够显著地抑制Th1细胞因子IFN-gamma(p=0.0001)和TNF-alpha(p=0.005)的生成。地屈孕酮诱导Th2细胞因子
11、IL-4(p=0.03)和IL-6(p=0.017)的生成，从而导致Th1/Th2细胞因子比率的重要转变。孕酮受体拮抗剂米非司酮可以拮抗地屈孕酮的疗效,这一点提示了地屈孕酮是通过孕酮受体发挥作用的。地屈孕酮诱导PIBF生成。,2023/1/16,32,习惯性流产 10mg 口服,每日2次,直至妊娠20周先兆流产 40mg顿服后每8小时10mg直至症状缓解安全且明确的药理学特征 全球超过750万例孕妇的临床成功经验 无任何致畸效应,达芙通预防流产用法用量,2023/1/16,33,小结：,孕酮对成功妊娠至关重要地屈孕酮为高活性口服孕激素（低剂量生效）地屈孕酮能显著降低流产发生率地屈孕酮与孕酮受体结合具有高选择性，无雄激素活性，故对胚胎无致女胎男性化作用地屈孕酮的抗流产免疫调节机制在动物实验中已得到证实临床进一步证明，地屈孕酮具有促进母胎界面PIBF形成从而促发保护性免疫调节和胚胎存活,2023/1/16,34,The Birth of Venus,达芙通 为了女性健康,2023/1/16,35,
