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1、教授、博士生导师内分泌科科主任（南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院）20192019年期间在国际著名的美国科罗拉多大学Barbara Davis糖尿病中心从事博士后研究。主要研究方向是胰岛自身免疫、胰岛干细胞和胰岛移植，主持国家“973”前期研究计划1项，主持国家自然科学基金3项，主持其它省部级科研项目7项。中华医学会糖尿病学分会委员、中华医学会内分泌学分会青年委员、中国医师协会内分泌学分会委员、江苏省医学会内分泌学分会副主任委员。江苏省卫生厅科教兴卫工程优秀医学重点人才/江苏省六大人才高峰培养对象。中华内分泌代谢杂志、中国糖尿病杂志编委，PancreasePeptidesThe Bri
2、tish Journal of PharmacologyBiomedical and Environmental Sciences等杂志特约审稿人。,杨涛简介,1型糖尿病临床免疫诊断与免疫治疗,南京医科大学第一附属医院江 苏 省 人 民 医 院,杨涛,主要内容,1型糖尿病自然病程和免疫学机制 1型糖尿病基因和自身抗体诊断 1型糖尿病临床免疫治疗,遗传易感性,B细胞量%,(?触发事件),显著的免疫学异常,临床糖尿病阶段,存在C-肽,病 程,遗传基因易感阶段,胰岛炎细胞受损,糖尿病临床前期,糖尿病,单个抗体阳性,多个抗体阳性,致病性T细胞,血糖正常,1型糖尿病自然病程,Eisenbarth NEJ
3、M 1986,GAD65,IA2,IGRP,Insulin,Others,自身免疫糖尿病致病因素,目前1型糖尿病的治疗,模拟胰岛功能的“替代治疗”胰岛素注射 不完全替代每日多次注射胰岛胰岛素泵人工胰岛胰岛移植 完全替代同种异体胰岛移植：供体不足、免疫排斥、再次免疫攻击异种胰岛移植：,病 因 治 疗？,自身免疫性疾病 体液免疫 细胞免疫,目的：延缓或中止自身免疫导致的胰岛损伤,主要内容,1型糖尿病自然病程和免疫学机制 1型糖尿病基因和自身抗体诊断 1型糖尿病临床免疫治疗,Beta细胞丢失的时间进程,Linear,Chronic ModelEisenbarth(NEJM 1986,314:1360
4、),Benign:Malignant ModelLafferty(J Aut 2019,10:261),Random Loss ModelPalmer(Diabetes 2019,48:170),Age,Age,BetaCell Mass,BetaCell Mass,Age,Benign,Malignant,BetaCell Mass,细胞功能和数量逐渐减少的机制,免疫介导：1、凋亡2、细胞裂解3、新生抗原(原有抗原的修饰)4、自身反应淋巴细胞的再次激活5、调节性T细胞的丢失6、炎症,非免疫介导：1、凋亡2、低氧3、高血糖4、高灌注5、高脂血症6、beta细胞前体细胞和生长因子的丢失,HLA易
5、感基因,DAISY研究,Theresa A.Aly et al.Extreme genetic risk for type 1A diabetes.PNAS 2019:vol.103(1407414079).,胰岛自身抗体检测,胰岛自身抗体阳性率,P0.01,42%,49%,36%,37%,HLA 易感基因对自身抗体阳性率影响,P0.05,HLA-A-DRB1、DRB1-DQB1连锁不平衡单倍型,*：P0.05,胰岛功能的影响因素,*P0.05*P0.01,自身抗体与易感基因,HLA 类基因中A*2402和B*54与1型糖尿病的发病密切相关，且A*1101-DRB1*0901、A*2402-D
6、RB1*0405和A*2402-DRB1*0901单倍型与1型糖尿病发病风险呈正相关。本研究中ZnT8A阳性率为42.98%，联合检测四种抗体后T1D的检出率为84.72%，较传统的三抗阳性检出率（75.0%）有明显提高，说明ZnT8A作为预测和诊断1型糖尿病的新型生物学标志，具有很高的临床价值。研究首次发现并报道T1D患者中DRB1*0901携带者的ZnT8A阳性率较不携带者高，且ZnT8A阳性者空腹C-肽水平更低。除HLA易感基因和胰岛自身抗体外，高BMI也是T1D患者低C-肽水平的危险因素。这提示超重可增加胰岛细胞的代谢负担，加速T1D患者胰岛功能的衰竭。,主要内容,1型糖尿病自然病程和
7、免疫学机制 1型糖尿病基因和自身抗体诊断 1型糖尿病临床免疫治疗,B 细胞功能,病 程,疾病的临床诊断,100%,20%,初级预防(基因易感人群),阻止自身免疫/细胞破坏的进展,B细胞功能,病 程,疾病的临床诊断,100%,20%,次级预防(自身抗体阳性),阻止临床发病,B细胞功能,病 程,100%,20%,初发干预(疾病的临床早期),保护细胞功能 阻止并发症,疾病的临床诊断,1型糖尿病的防治初级预防:1autoimmunity 1b-cell loss1clinical diabetes,遗传易感性,自身免疫,非自身免疫,糖尿病临床期,并发症期,减轻临床症状,1c,二级预防,1a,1b,细胞
8、的损失,三级预防,?,Rewers-BDC,初 级 预 防,终点事件：自身抗体的出现或1型糖尿病发生触发因素：避免环境因素等触发条件免疫耐受：诱导自身抗原的免疫耐受,预防的相关临床实验,DPT-1-Parenteral/Oral InsulinDIPP-Nasal InsulinINIT-IntraNasal Insulin TrialENDIT-NicotinamideTRIGR-Casein Hydrolysate(Cows Milk Elimination),Rewers-BDC,次 级 干 预,胰岛功能：减轻或延缓胰岛损伤(C-肽水平)免疫干预：非特异性抗原免疫干预免疫干预：特异性抗原
9、的免疫干预,Rewers-BDC,T1DM次级干预的临床研究,Anti-CD3+GLP,Anti-CD3 multiple dose,MMF/DZB,CTLA4-Ig,Rituximab,Thymoglobulin,Metabolic,IL-2+Rapamycin,GAD65alum,抗CD-20单抗：1型糖尿病患者相关临床试验,Mark D.Pescovitz,Carla J.Greenbaum,Heidi Krause-Steinrauf,et al.Rituximab,B-Lymphocyte Depletion,and Preservation of Beta-Cell Functio
10、n.N Engl J Med 2009;361:2143 52,B细胞的作用机制,T-Cell Activation,T-Cell Proliferation,Signal 2:Costimulation,Signal 3:IL-2RIL-15,RestingDC,DCMaturation,Signal 1:MHC/peptides Recognition by TCR,MHC,TCR,T-CellGrowthFactors,Adapted with permission from Professor Dr.Walter Land and M.Schneeberger,University o
11、f Munich,Germany.,B,B细胞产生抗体,1型糖尿病患者体内发现多种针对自身抗原的抗体（GADA、IAA、ICA、ZnT8 Ab、未知抗体）,抗CD-20单克隆抗体,生物工程 人鼠嵌合体 单克隆抗体 鼠抗CD-20抗体IDEC-2B8的重链和轻链可变区人 IgGk 的恒定区首个被FDA批准接受的治疗肿瘤的单克隆抗体,鼠可变区Fab，与B细胞上的CD20特异性结合,嵌合性IgG1,人恒定区kappa,人IgG1Fc段与人效应机制协同作用,抗CD-20单抗在糖尿病中的作用,抗原递呈细胞：B细胞是T细胞介导的抗胰岛自身免疫破坏所必需的抗原递呈细胞 记忆性细胞：利妥昔单抗减少抗原特异性
12、CD27 记忆性 B细胞免疫反应：抑制免疫反应,抗CD-20单抗：1型糖尿病患者相关临床试验,年龄:8 40 岁新诊断的1型糖尿病患者（病程1年以内）胰岛自身抗体（GADA、ICA-512、ICA）至少有1个为阳性N=87 2:1 利妥昔和安慰剂对照（双盲）剂量:375mg/m2 Q WEEK x4观察用药1年后混合餐耐量试验的C-肽AUC曲线的平均曲线下面积,Mark D.Pescovitz,Carla J.Greenbaum,Heidi Krause-Steinrauf,et al.Rituximab,B-Lymphocyte Depletion,and Preservation of B
13、eta-Cell Function.N Engl J Med 2009;361:2143 52,抗CD-20单抗的作用效应,C-肽水平的变化,不同剂量抗CD-20单抗给药后 CD19(B cells)的绝对值,Days after Rituximab Dose,Cells/mm3,1型糖尿病免疫治疗,1型糖尿病免疫治疗,1型糖尿病免疫治疗,1型糖尿病免疫治疗,Rituximab治疗后对IAA的影响,Unpublished data from Liping Yu,BDC,UAS,Rituximab治疗后对GADA的影响,Unpublished data from Liping Yu,BDC,UA
14、S,Rituximab治疗后对IA-2A的影响,Unpublished data from Liping Yu,BDC,UAS,Rituximab治疗后对ZnT8A的影响,Unpublished data from Liping Yu,BDC,UAS,抗CD-20单抗临床观察(部分数据),南京医科大学第一附属医院,获南医大第一附属医院伦理委员会批准并在clinicaltrails上注册通过,受试者入选标准,1型糖尿病初发患者，病程在12个月之内年龄845岁，男女均可 胰岛自身抗体（ICA、IAA、GADA、ZnT8）至少有1个为阳性胰岛功能试验C-肽基础值水平（0分钟）在0.2pmol/ml以
15、上,B细胞亚群,抗-CD3单克隆抗体在初发1型糖尿病患者中的应用,Herold KC,Hagopian W,Auger JA,et al.Anti-CD3 monoclonal antibody in newonset type 1 diabetes mellitus.N Engl J Med 2019;346:1692-8.,抗-CD3单克隆抗体的作用机制,Activated T cells,T-cell proliferation,Signal 2:costimulation,Signal 3:IL-2R,IL-15,RestingDC,DCMaturation,Signal 1:MHC/
16、peptides Recognition by TCR,MHC,TCR,T-cellGrowthFactors,经抗-CD3抗体治疗后胰岛素用量减少,Keymeulen,B.et al.N Engl J Med 2019;352:2598-2608,混合餐耐量试验,Active Rx,Placebo,GAD疫苗：初发1型糖尿病患者相关临床试验,Johnny Ludvigsson,M.D.,Ph.D.,Maria Faresjo Ph.D.,Maria Hjorth,M.Sc.,et al.GAD Treatment and Insulin Secretion in Recent-Onset T
17、ype 1 Diabetes.N Engl J Med 2019;359:1909-20.,GAD疫苗:初发1型糖尿病患者相关临床试验,年龄:10 18 岁新诊断的1型糖尿病患者（病程18个月以内）胰岛自身抗体GADA为阳性N=70 1:1 GAD-alum和安慰剂对照（双盲）剂量:20g days 1 and 30随访观察用药15月后混合餐耐量试验的C-肽释放水平,Johnny Ludvigsson,M.D.,Ph.D.,Maria Faresjo Ph.D.,Maria Hjorth,M.Sc.,et al.GAD Treatment and Insulin Secretion in Re
18、cent-Onset Type 1 Diabetes.N Engl J Med 2019;359:1909-20.,GAD-alum的作用效应,C-肽水平的变化,GAD-alum的作用效应,抗体水平的变化,目前1型糖尿病临床免疫治疗的问题,胰岛功能评价：胰岛残余功能评价方法自身抗原非单一：1型糖尿病病人的免疫反应不是一种蛋白而是由多种自身蛋白激活的(自身抗原的多样性)。单一治疗或是联系免疫治疗(鸡尾酒疗法)病程阶段差异：在糖尿病小鼠模型尚未形成高血糖的时候，GAD治疗可以成功的预防1型糖尿病的发生T细胞评价方法：T细胞检测技术的标准性仍然不如自身抗体的检测，针对特异性T细胞的治疗技术有待突破。
19、,Take Home Message,治愈目标的需要：自身免疫性疾病发病率高，尚无有效的治愈手段。胰岛功能衰竭不可逆：在1型糖尿病自然病程发展中，自身免疫攻击导致的胰岛功能的衰竭不可逆转，因此，早期预测、预防和免疫干预是治愈的有效策略。安全性：不同阶段、不同途径的干预方法正在探索中，安全性和有效性的确定最为重要。新的希望：1A型糖尿病在不久的将来有可能能够延缓进展或治愈。,适当的剂量、联合的手段恰当的时机，技术的突破,The 11th International Congress of the Immunology of Diabetes Society,致谢,谢谢！,供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎(讲课2019)脊髓灰质炎(讲课2019),
