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1、Macrophage activation syndrome MAS,巨噬细胞活化症,乌鲁木齐儿童医院 米尔扎提,Summer,What is MAS？It is a life-threatening complication of rheumatic disease that,for unknown reasons,occurs much more frequently in individuals with systemic juvenile idiopathic arthritis(SJIA)and in those with adult-onset Still disease.Macr
2、ophage activation syndrome is characterized by pancytopenia,liver insufficiency,coagulopathy,and neurologic symptoms and is thought to be caused by the activation and uncontrolled proliferation of T lymphocytes and well-differentiated macrophages,leading to widespread hemophagocytosis and cytokine o
3、verproduction,Macrophage,Macrophage,History,对MAS的认识：1976年Boone在美国第一届风湿病学会会议上首次描述了SOJIA死于肝功能衰竭1987年Still提出Still病具有淋巴结肿大、肝大、贫血三大特征，也可并发急剧的肝功能损害、血液系统受累、出血倾向等；至1993年Stphan J L等将其命名为MAS；并发现了单核/巨噬细胞活化的证据，其表现与HLH相似。此后MAS命名被接受，并在2004年举行的国际组织细胞病协会第二次会议以及2005年美国血液病协会年会上将MAS单独描述,History,有学者建议将其分类在继发性HLH下；分别确立了
4、HLH指南性诊断标准，并提出了MAS的特殊性：即HLH诊断标准不一定符合MAS，以及治疗方法不完全相同。意大利热那亚大学Angelo Ravelli 余2005年提出MAS诊断标准。2006年在中华医学会召开的“MAS专题讨论会”上，多数专家认为，按目前国际标准，应将MAS暂定为“风湿性疾病的严重并发症”，以便与家族性嗜血细胞淋巴组织细胞增多症（FHLH）以及感染、恶性肿瘤相关性HLH等继发性HLH区别。,Pathophysiology,highly stimulated but ineffective immune responsePoorly Understood，主要是通过对HLH的研究
5、得出的。噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome）HPS/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 HLH 持续发热 肝脾、淋巴结肿大 肝功损害 全血细胞减少 凝血功能障碍,Pathophysiology,分类原发性噬血细胞综合征PHLH/FHLH，或称家族性噬血细胞综合症。为常染色体隐性遗传病。易发于新生儿。继发性噬血细胞综合征SHLH，可由感染或肿瘤等因素所致。根据与之相关的诱因可分为 感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）；病毒相关性噬血细胞综合征（VAHS）；肿瘤相关性噬血细胞综合征（MAHS）；药物相关性噬血细胞综合征,Pathophysiology,正常的NK细胞在体内担负
6、着重要的免疫监视、早期抗感染和免疫调节作用。穿孔素perforin、颗粒酶B granzyme B 表达减少 NK细胞 TCL,CD8+T细胞功能下降 抗原刺激持续 T 细胞增殖、活化 细胞因子cytokines过度表达 巨噬细胞过度活化 TNF-、IL-1、IL-6、IFN 大量释放 proinflammatory促炎反应，组织破坏和器官损伤 出现各种临床症状 De Benedetti F,Pignatti P,Massa M,et al.:Soluble tumor necrosis factor receptor levels reflect coagulation abnormalit
7、ies in systemic juvenile chronical Effect of cyclosporin A on arthritis.Br J Rheumatol 1997,NK CELL,Pathophmysiology,Pathophmysiology,Epidemiology,MAS最常并发于systemic juvenile idiopathic arthritis SJIA，也可以并发于其他风湿性疾病，比如systemic lupus rythematosus SLE、Kawasaki disease川崎病、polyarticula juvenile idiopathic
8、arthritis多关节型JIA等，20例MAS中10/20 SoJIA、1/20 其它JIA。成人亦有并发MAS比如成人STILL病，SoJIA并发MAS的发病率尚无确切报道，103 例SoJIA 并发MAS 7例，发病无种族差异，性别差异不明显。大约1/3反应性HLH回顾研究时符合JIASTILL病标准。几乎任何年龄的儿童均可发病，最小的MAS病例仅12个月。大多发生于类风湿病处于明显活动状态下，当然，偶尔也会发生于静止期。个别为疾病首发，要引起临床上高度的重视。,Incentive,1，Flare of rheumatic disease,风湿性疾病本身进展（如SJIA、SLE、川崎病等
9、）2，Infections 各种感染（病毒EBV HSV、细菌、支原体、真菌、寄生虫等）3，Side effects of medications 药物副作用：aspirin、NSAIDs、gold salts、sulfasalazine therapy水杨酸偶氮磺胺吡啶SASP、MTX、TNF-inhibitors（Etanercept）、IL-1 receptor antagonists,Physical findings,nonremitting fever 持续高热Mucocutaneous findingsPurpura 紫癜Easy bruising 容易产生瘀伤Mucosal b
10、leeding 粘膜出血Hepatomegaly 肝大Splenomegaly 脾大Lymphadenopathy 淋巴结大CNS dysfunction 中枢神经系统功能紊乱Lethargy 嗜睡 Headache 头痛Irritability 兴奋Disorientation 定向力障碍Seizures 癫痫 Coma 昏迷Other findings:Renal,pulmonary,and cardiac involvement,Diagnostic guidelines,Highest sensitivity and specificity 1 Ferritin(10,000 ng/d
11、L)2 Triglycerides 甘油三酯(160 mg/dL)3 Aspartate aminotransferase AST(59U/L)4 Fibrinogen(250 mg/dL)5 Alanine aminotransferase ALT(40 U/L)6-glutamyl transferase GGT(40 U/L)7 Plateletcount PLT(262,000/mm3)8 骨髓象可见吞噬现象 9 肝脾肿大(3cm),Diagnostic guidelines,Others 1 Fever(38 C)2 淋巴结肿大 3 神经系统症状 4 关节炎 5 Rash 皮疹 6
12、出血 7 WBC4X109/l 8 ESR50mm/h 9 Lactate dehydrogenase 900IU/ml 10 bilirubin 1.2 mg/dL 11 Na+130mmol/l 12 D2聚体升高 13 C-reactive protein CRP 升高,Diagnostic guidelines,尿2微球蛋白(细胞免疫功能增强标志)可溶性IL-2 受体升高sCD163升高SJIA患儿出现血沉、血小板下降需要注意。Ravelli A,Magni-Manzoni S,Foti T,et al.:Macrophage activation syndrome in juveni
13、le idiopathic arthritis:towards the development of diagnostic guidelines abstract.Arthritis Rheum 2001,44(suppl):S166.,Treatments,早期识别，尽快治疗针对病因针对性、个体化治疗 high dose of corticosteroids 常用甲泼尼龙静脉冲击治疗（30 mg/kg/d，连用35天）再改为2-3 mg/kg/d Cyclosporin A（2-8mg/kg/d）激素抵抗者，减少激素用量。“switch-off”effect。儿童风湿性疾病合并MAS一线用药
14、。抑制 T 细胞激活早期阶段细胞因子表达减少；影响巨噬细胞产生IL-6、IL-1、TNF-功能TNF-inhibitors（Etanercept）依那西普(IL)-1 receptor（anakinra）阿那白滞素,Treatments,大剂量丙种球蛋白IVIG的输注 1 gkg/day 2 d MAS出现高铁蛋白血症时具有显著效果，尤其血清铁蛋白处于高峰值的2 d内使用效果较佳重症患者沿用HLH94方案Etoposide 依托泊苷Plasma exchange 血浆置换bone marrow transplantation 骨髓细胞移植Mouy R,Stephan J-L,Pillet P,
15、et al.:Efficacy of cyclosporine A in the treatment of macrophage activation syndrome in Pediatr 1996,129:750754,Prognosis,经过适当的治疗，大多数MAS患者能够较好的恢复，死亡率在8%-22%之间，部分患者可再次复发，复发率约为16%，极少数可复发两次以上。影响MAS愈后的因素：诊断延迟，越晚预后越差；严重脏器功能损害;CNS累及严重中性白细胞下降；严重的凝血病;对治疗反应差。,Case report,男性患儿 10岁，因“间断发热、排稀便20余天”入院入院查体：T：37.6
16、 P：100次/分 R：21次/分 BP：90/60mmHg W：41kg 心肺腹未见明显异常。外院检查：肝肾功、心肌酶谱、电解质外院查未见明显异常。血常规多次查均可见白细胞低于正常值，血常规：WBC：4.40109/L、RBC4.851012/L、L19.9%N75.4 HGB122g/L,PLT120109/L 2.ESR高于正常值。外院查支原体、衣原体、EB病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体、腺病毒、合胞病毒、结核抗体均阴性。凝血四项正常。抗“O”正常。腹部B超：未见显著异常。Impression：FOU 1.炎症性肠炎？2.结核感染？3.血液系统疾病？,Case report,患儿入院
17、后出现持续发热，体温最高近41摄氏度，全身出现风团样皮疹及血管水肿性包块，口唇干红，杨梅舌，球结膜充血等症状，无脱皮、无手足硬肿，当时考虑川崎病入院相关检查：入院2天1 Cardical Ultrasound：冠脉内径正常，内膜欠光滑。2 PLT:70X109L3 AST:88.8 U/L ALT：62 U/lESR:8mm/hAPTT延长D2聚体：6g/lCRP：56mg/l 8 BM:骨髓增生降低，巨核功能略差,Case report,入院第三天1：Ferritin:1500ng/ml2：AST 88-172U/L ALT 62-115U/L3 PLT:70-58X109L4 HB:110
18、-98g/l5 CRP 56-127g/l6 ESR 8-2mm/h甲强龙：Sou-Medrol+asiprin乌司他丁 Ulinastain for Injection：一种人胰岛素抑制物，常用作急性胰腺炎、慢性复发性胰腺炎、急性循环衰竭的抢救辅助用药。因具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放、清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用。在日本作为KD辅助治疗用药。,Case report,上述处理第二天患儿体温降至正常，激素使用3天，患儿皮疹、结膜充血、杨梅舌等体征消失，复查以上各项指标均好转。甲强龙改为口服泼尼松片。经治疗4天，复查D2聚体正常，凝血功能正常。Ferritin 593ng/ml 治疗10天，Ferritin 341ng/ml，血常规正常。肝功正常 EBV（+）Cardical Ultrasound：内膜稍粗糙。住院15天出院。,
