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1、PPI的临床合理应用,威远县人民医院消化肿瘤内科,2,.,前言,上世纪 80 年代质子泵抑制剂（PPI)的问世，为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式的进步，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。PPI在各医院用药占相当大的份额。,.,3,主要内容,PPI作用机制PPI适应症PPI临床应用中的问题,.,4,主要内容,PPI作用机制PPI的适应症PPI临床应用中的问题,5,.,PPI种类,奥美拉唑 Omeprazole(1988年，瑞士、德国）（第一代）兰索拉唑 Lansoprazole(1992年，日本）（第二代）泮托拉唑 Pentoprazole(1995年，德国）（第三代）雷贝拉唑
2、 Rabeprazole(1998年，日本）（第三代）埃索美拉唑 Esomeprazole(2000年，英国）艾普拉唑 IIaprazole(2007年，韩国),6,.,PPI作用的靶位,器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822等),7,.,PPI作用机制-质子泵(H+K+-ATP酶）,8,.,PPI作用机制-质子泵结合部位,9,.,PPI作用机制-活性泵,活性泵有泌酸功能，位于分泌小管腔内的壁细胞膜上,静息泵存在于胃壁细胞胞浆内，无泌酸功能，处于储备状态,当壁细胞处于活性状态(如进食)时，大部分静
3、息泵将转变为活性泵发挥生理功能。PPI对活性泵有作用，对于静息泵无作用。,10,.,PPI作用机制-起效,对质子泵的抑制作用具不可逆性，只有当新的质子泵生成并插入壁细胞膜上时，质子泵泌酸的功能才能得以恢复。质子泵再生主要在夜间完成。早 餐 前 服 用PPI，约有75%的质子泵处于激活状态而被抑制，其余25%未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨 服 后 再 抑 制 其75%。此 外，每 天 约 有25%质子泵再生。一般PPI 3天达最大抑酸效果。,11,.,PPI作用机制-维持,PPI作用消退的三种机制机制1：胞浆内的静止泵补充进入分泌膜机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离机制
4、3：重新合成新的质子泵,半寿期54h,Cys 822难以解离,3天达最大效应,12,.,PPI药理作用,最有效抑制胃酸分泌抑制80-95%机体本身和食物刺激产生的胃酸PPI与质子泵不可逆结合，抑酸作用持续24-48 hrPH4发挥药理作用,主要内容,PPI作用机制PPI适应症PPI临床应用中的问题,14,.,适应症,消化系统疾病中的临床应用应激性溃疡（SU）的预防1、2016年湖南省质子泵抑制剂的临床应用指导原则（试行）2、第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告,15,.,适应症消化系统疾病,消化性溃疡（PU）胃食管反流病（GERD）幽门螺旋杆菌（HP）感染,16,.,消化性溃疡（PU）,PP
5、I是首选药物qd，早餐前半小时服药，GU：6-8周，DU：4周,17,.,消化性溃疡PPI标准剂量,18,.,胃食管反流病（GERD）,PPI 是首选药物，单剂量PPI 治疗无效可改用双倍剂量，一种PPI 无效可尝试用另一种PPI。使用双倍剂量PPI 时，应分2 次分别在早餐前和晚餐前服用。PPI 治疗的疗程至少应为8 周。对于合并食管裂孔疝的GERD 患者以及重度食管炎患者，PPI 剂量通常需要加倍。2014年中国GERD 专家共识意见,19,.,HP感染-根除指征,第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告,20,.,HP感染-四联方案,第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告,21,.,HP感
6、染-临床常见问题,胃炎是一种感染性疾病，其根除治疗对象可扩展至无症状者。长期服用会使胃炎分布发生改变，增加胃体胃炎发生风险，根除可降低该风险。检测前必须停用至少周，停用抗菌药物、铋剂和某些具有抗菌作用的中药至少周。推荐铋剂种抗菌药物的四联方案根除，疗程为或。不推荐对岁以下儿童行常规检测。推荐对消化性溃疡儿童行检测和治疗，因消化不良行内镜检查的儿童建议行检测和治疗。老年人（年龄岁）根除治疗药物不良反应风险增加，因此对老年人根除治疗应进行获益风险综合评估，个体化处理。第五次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告,22,.,适应症-应激性溃疡（SU）的预防,ICU患者和非ICU患者预防SU使用PPI的规范
7、抗血小板药物相关的SU的防治非甾体抗炎药相关的SU的防治,23,.,ICU、非ICU 患者预防SU的PPI规范,具有以下1 项高危因素患者应使用预防药物：（1）机械通气超过48 h；（2）凝血机制障碍 INR 1.5，plt 50109L 1 或APTT正常值2 倍；（3）1 年内有消化道溃疡或出血病史；（4）严重颅脑、颈脊髓外伤（颅脑损伤格拉斯哥昏迷评分 10 分）；（5）严重烧伤（烧伤面积 30%）；（6）严重创伤、多发伤（创伤程度评分 16）；（7）各种困难、复杂手术，如复杂肝脏手术、器官移植、手术时间较长（3 h）等；（8）急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭；（9）ARDS；（10）休克或
8、持续低血压（持续低血压 30 min 指收缩压 90 mmHg（1 mmHg 0.133 kPa）或较基础血压降低 40 mmHg）；（11）脓毒症；（12）心脑血管意外；（13）严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等。2016年湖南省质子泵抑制剂的临床应用指导原则（试行）,24,.,ICU、非ICU 患者预防SU的PPI规范,同时具有以下任意2 项危险因素的患者也应考虑使用预防药物：（1）ICU 住院时间 1 周；（2）粪便隐血持续时间 3 d；（3）大剂量使用糖皮质激素（剂量氢化可的松250mgd 1）；（4）合并使用非甾体类抗炎药。2016年湖南省质子泵抑制剂的临床应用指导原则（试行）,2
9、5,.,ICU、非ICU 患者预防SU的PPI规范,（1）具备应激源同时具备单个高危因素的高风险人群：PPI：奥美拉唑20 40 mg，qd；泮托拉唑40mg，qd；兰索拉唑30 mg，qd；雷贝拉唑10 20 mg，qd；埃索美拉唑20 40 mg，qd。首选口服，qd,不能口服者才考虑静脉给予。（2）具备应激源同时具备多个（2 个及以上）高危因素的高风险人群：静脉给予，q12。奥美拉唑40 mg，q12 h；泮托拉唑80 mg，qd 或40 mg，q12 h；兰索拉唑30 mg，q12 h；埃索美拉唑40 mg，q12 h。,26,.,抗血小板药物相关SU的防治-标准化流程,建议采用标准化
10、流程进行风险评估和筛查,27,.,抗血小板药物相关SU的防治-如何停用,发生消化道损伤时是否停用抗血小板药物，需根据消化道损伤的危险和心血管病的危险个体化评价。如果患者仅表现为消化不良症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药；如患者发生活动性出血，常需停用抗血小板药物直到出血情况稳定。但某些患者因停用抗血小板药物会增加血栓事件风险，尤其是ACS、植入裸金属支架1 个月内、药物涂层支架6 个月内的患者，建议尽量避免完全停用抗血小板药物。患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，如果发生出血，应考虑减少药物种类和剂量。当严重消化道出血威胁生命时，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物，停药3 5 d 后，
11、如出血情况稳定，可重新开始使用阿司匹林或氯吡格雷，,28,.,抗血小板药物相关SU的防治-临床问题,对于溃疡出血复发危险较高的患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林，而应给予阿司匹林和PPI 联合治疗。PPI：奥美拉唑20 40 mg，qd；泮托拉唑40 mg，qd；兰索拉唑30 mg，qd；雷贝拉唑10 20mg，qd；埃索美拉唑20 40 mg，qd。首选口服，不能口服者才考虑静脉给予。所有需长期服用抗血小板药物的患者建议检测并根除Hp。,29,.,NASIDs相关SU的预防,2009 年美国胃肠病学会NSAID 溃疡并发症预防建议,30,.,NASIDs相关SU的预防,PPI：奥美拉唑20 4
12、0 mg，qd；泮托拉唑40 mg，qd；兰索拉唑30 mg，qd；雷贝拉唑10 20 mg，qd；埃索美拉唑20 40 mg，qd。首选口服，不能口服者才考虑静脉给予。,.,31,主要内容,PPI作用机理研究PPI适应症PPI临床应用中的问题,1.PPI可否与H2RA同用?2.吞咽困难患者如何使用口服PPI？3.配制注意事项4.PPI的给药时间与频数对药效的影响,.,33,1.PPI可与H2RA合用吗？,34,.,关于“夜 间 酸 突 破”,临床及研究发现，服用PPI 后，夜间会有超过1h的 时 间 胃 内 PH4.0，称 为“夜 间 酸 突 破”现象（NAB）。,35,.,关于“夜 间 酸
13、 突 破”,36,.,关于“夜 间 酸 突 破”,研 究 显 示，在奥美拉唑治疗失败的GERD 患者中有75%存在NAB，PPIs早晚各服药一次的仍不能控制的患者，在睡前加服H2RA 可提高到96%。睡前加服H2受体阻滞剂，可使NAB发生率降低。,37,.,2.吞咽困难的患者，口服PPI如何应用？,38,.,PPI的作用部位是胃粘膜壁细胞，但不能直接和胃发挥作用，无论口服还是静脉，都需要经过血液循环，到达壁细胞，进入细胞才能发挥抑酸作用，但PPI为碱性药物，对酸不稳定，直接口服会被胃酸破坏，因此均设计为肠溶制剂。,PPI均为肠溶制剂,39,.,2001年,Astraze neca公司推出了奥美
14、拉唑的新剂型MUPS,它是由1000 多个肠溶微囊压制成的片剂,在胃内崩解,肠内吸收,可制成混悬液饮服或通过鼻饲给药。,哪些口服PPI可否制成混悬液饮服?,40,.,1、洛赛克（奥美拉唑）和耐信（埃索美拉唑）可以饮服。2、泮托拉唑、雷贝拉唑等单一肠溶制剂不可裂解用药。3、PPI禁止压碎，吞咽困难患者口服PPI需选择合适剂型饮服。,哪些口服PPI可否制成混悬液饮服?,41,.,3.配制注意事项,42,.,溶媒选择,PPI在PH4发挥药理作用，都有水溶性差、对酸不稳定的特点。不同溶媒的pH值范围不同：0.9氯化钠注射液pH值为4.57.0，5%葡萄糖注射液pH值为3.25.5。加入PPI后溶液的p
15、H有差异，稳定性也不同。,43,.,最好用生理盐水100ml稀释。,4.PPI的给药时间与频数对药效有影响吗？,45,.,研究表明，用药时间对PPI持续抑酸有显著影响:晨起服用奥美拉唑(20mg)，胃内PH3的持续时间约为14h;夜间服用同样剂量的奥美拉唑胃内PH 达到同样水平的时间只持续9h。,早餐服药优于不进早餐服药,OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差25%P=0.01,Hatlebak K,et al.Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.,47,.,因为质子泵再生主要在夜间完成，处于更新阶段的质子泵中激活的数量减少，大
16、多处于不能被抑制的静止状态，因此，睡前服用的作用不明显;而早晨是壁细胞兴奋期，此时产生大量活性泵.故早晨餐前服用抑酸作用最强。,优化给药时机,PPI均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使贮备PP进入分泌膜被激活，这一过程若与PPI的吸收达峰相平行，则抑酸效果最好；服药过早PP激活时已大部消除；服药过晚PP激活时尚未充分吸收；最佳时间：早餐前 15-30 min,49,.,给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd持续泵入静滴静推,分次用药增加了PPI“捕获”活性质子泵的机率,药效学角度,51,.,小 结,1.PPI最有效抑制胃酸，持续24-48 hr,PH4发挥药理作用。2.HP根除指征广，推荐四联方案，疗程14天。3.PPI预防应激性溃疡应规范使用。4.PPI均为肠溶制剂，禁止压碎，吞咽困难患者口服PPI需选择合适剂型；5.最好用100ml生理盐水稀释；6.早餐前半小时服用效果最佳。,谢 谢！,谢谢！,敬请指导,
