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1、36、“不可能”这个字(法语是一个字)，只在愚人的字典中找得到。-拿破仑。37、不要生气要争气，不要看破要突破，不要嫉妒要欣赏，不要托延要积极，不要心动要行动。38、勤奋，机会，乐观是成功的三要素。(注意：传统观念认为勤奋和机会是成功的要素，但是经过统计学和成功人士的分析得出，乐观是成功的第三要素。39、没有不老的誓言，没有不变的承诺，踏上旅途，义无反顾。40、对时间的价值没有没有深切认识的人，决不会坚韧勤勉。,RAS药物认识蒙诺,RAS药物认识蒙诺36、“不可能”这个字(法语是一个字)，只在愚人的字典中找得到。-拿破仑。37、不要生气要争气，不要看破要突破，不要嫉妒要欣赏，不要托延要积极，不
2、要心动要行动。38、勤奋，机会，乐观是成功的三要素。(注意：传统观念认为勤奋和机会是成功的要素，但是经过统计学和成功人士的分析得出，乐观是成功的第三要素。39、没有不老的誓言，没有不变的承诺，踏上旅途，义无反顾。40、对时间的价值没有没有深切认识的人，决不会坚韧勤勉。RAS药物认识蒙诺RAS抑制剂再认识ACEI临床应用新进展郑州大学第一附属医院 黄振文2007年 美国高血压杂志最新结论 2005年 15届欧洲高血压学会 3期结论 2003年 Lancet杂志2期结论2000年 Lancet 杂志1期结论ACEI vs ARB 虽近犹远 Journal of Hypertension,2007,
3、Vol 25 BPLTTC 回顾,如何 解释BPLTTC研究结果?,第一部分药理作用机制有差异吗?,ACEI作用RAS和KKS:双系统保护,肽链内切酶,血管舒张抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,ACE,ACE,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌,胎儿血管新生和胎盘形成,血管完整性 PAI-1,？,血管舒张 NO 前列环素 血栓素A2,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B2受体,ARB,ACEI/ARB对RAS和KKS不同效应,Angiotensin II,AT2,AT
4、1,Renin,ARB,ACEI,Bradykinin,Epstein BJ,Gums JG.Ann Pharmacotherapy.2005;39:470-480,AT1-7受体,AT4,对AT2和AT4受体的新认识,血管紧张素II,AT1,AT2,AT3,AT4,PAI-1释放,血管收缩炎症细胞肥大增殖醛固酮AII的有害作用大部分与AT1相关,胎儿期对血管新生和胎盘形成有重要作用随心血管病情进展，AT1介入其中，便与炎症和动脉硬化相关:细胞肥大/纤维化/抗血管新生,刺激,刺激,阻滞,?,ARB阻滞AT1后,AT2 AT4受刺激而过度激活,Circulation,2004,109:9-13,
5、ARB,刺激,1.长期AT2刺激的可能后果,ConclusionsThe experimental findings reviewed in this article point to aneed fore a more in-depth understanding of the role of AT2 inthe cardiovascular system.On the one hand,selective block-ade of AT1 and resultant over stimulation of AT2 by ARBsmay be predicted to have a bene
6、ficial effect in mediating vasodilation and controlling BP in hypertension.However,accumulating evidence now suggests that long-term AT2stimulation might also exert a hypertrophic and antiangio-genic influence on cardiovascular tissues.Thus the long-termconsequences of ARB therapy might beless benef
7、icial than has been previously supposed and could even be harmful insome circumstances.The potential consequences of sucheffects,if found to be clinically important,might includecardiac hypertrophy,vascular fibrosis,and a decrease inneovascularrization in hypoxic tissues such as the myocardium,长期AT2
8、刺激,可能具有促进肥大和抗血管生成的作用。因此，长期的ARB治疗可能不如预期的那样有益，甚至可能是有害的。潜在的临床作用包括心脏肥大，血管纤维化，新生血管生成减少,AT2受体对心血管疾病具有不良的作用吗？阻滞RAS系统的治疗意义 Bemard I,Levy,MD.phD Circulation,2004,109:9-13,2.ACEI/ARB与AT4:PAI-1的影响,激肽原,缓激肽,ACEI,非活性肽,血管内皮细胞,血管平滑肌细胞,血管紧张素原,AI,AII,AT1,AT4,PAI-1,ACEI作用,ARB的作用,ARB,ACEI阻滞AII生成,抑制AT4,可抑制 PAI-1生成ARB选择性
9、阻滞AT1,但不抑制AT4;反而,因反馈性使AII增加,而增强 AT4ARB通过增强的AT4,可使PAI-1增高 ACEI和ARB在纤溶方面有重要差别。这些差别可能与我们认识到的二者对心肌梗死发生危险性有关 Doughlas E.Vaughan,2002,ARB与ACEI相比:显著增加PAI-1释放,85名高血压糖尿病患者治疗12周,*P=0.028 培哚普利与安慰剂相比,Fogari R et al.Am J Hypertens,2002,15:316-20,PAI-1(ng/dl),*,-10,-10,-5,0,5,培哚普利4mg,氯沙坦50mg,培哚普利4mg,氯沙坦50mg,4,5 0
10、-5-10,激肽系统(KK系统),肾素-血管紧张素系统(RAS),3.ACEI抑制缓激肽降解:曾被忽略,起到器官保护,血管紧张素,血管紧张素,抑制器官损害,缓激肽,无活性肽,激肽原,血管紧张素原,NO,AT1受体,缓激肽:心血管的有益作用,ACEI增高缓激肽水平,一氧化氮,改善纤溶,稳定易损斑块,缓激肽促使NO释放,保护内皮功能;此外,改善纤溶系统和缺血预适应,均有利于稳定易损斑块,缺血预适应,血液凝固作用血管收缩血栓形成血小板凝聚,血管保护作用血管扩张抗血栓作用,TXA2(血栓素A2),PGI2(前列环素),COX-2(血小板),COX-2(血管内皮),COX2PGI2増加,抗血栓作用増強,
11、COX-2选择性阻断 平衡被打破血栓性疾病増加,平衡最重要,缓激肽-前列环素系统与环氧合酶(COX),2.8,2.4,2.0,1.6,1.2,0.8,0.4,0.0,-0.4,-0.8,-1.2,ACEI/ARB对血管内皮功能(NO)的影响,平均血流介导舒张(%),喹那普利(20mg),氨氯地平(5mg),*p0.02,Anderson TJ,et al.J Am Coll Cardiol.1998;31(suppl A):327A.1147-54.,BANFF实验:血流介导血管扩张(FMD)的绝对变化,氯沙坦(50mg),ACEI/ARB比较:有显著差别!,抑制AMI事件的差别:ACEI优于
12、ARB,ACEI/ARB作用机制的差别:显著不同,动脉粥样硬化过程中ACEI相关影响,内皮功能改善冠脉血流增加等,BK/NO,抑制血小板凝集扩张血管 等,COX-2,血栓形成(抑制t-PA)细胞增殖细胞外基质聚集血管平滑肌细胞迁移,PAI-1,与斑块破裂相关与心梗后心室重构相关,MMP,冠状动脉事件发生,正常血管,早期病变,不稳定病变,斑块破裂,第二部分循证医学方面有差异?,研究对象:n=12218 65岁 MI后 LVEF40%,0,10,20,30,(%),1,2,3,4 年,安慰剂,CV death-MI-Cardiac Arrest,结果:培哚普利 8mg/d 4年,显著降低CV死亡-
13、MI-心脏骤停,EUROPA研究:,培哚普利,10%,11%,14%,20%,1.在MI发生和死亡方面的差异,HOPE研究:,S.Yusuf,et al NEJM 2000;342:145-153,20%,26%,FACET：蒙诺更多降低心血管病事件,20181614121086420,0 1 2 3 3.5,心血管病事件发生危险（%）,氨氯地平（10mg/d）,福辛普利（20mg/d）,-51%P=0.03,随访（年）,Tatti P,et al.1998,*急性心肌梗死、脑卒中或心绞痛住院,380例2型DM高血压随机分组治疗3.5年,高血压高危人群 50岁 n=15245 缬沙坦160mg
14、/d vs 氨氯地平10mg/d BP 1.8/1.4mmHg 随访4.2年 主要CV联合终点 P=NS 心肌梗死19%P=0.02 严重心绞痛30%P0.01 CVA 13%P=0.08,在发生AMI方面:ARB表现如何?,VALUE研究:缬沙坦 vs 氨氯地平,ARB增加 了MI?还是 CCB降低 了MI?,ACE-I：17项(n=101,626),AASKABCD(H)ABCD(N)ALLHATANBP2CAPPP,PROGRESSSCATSTOP-2UKPDS-HDSCAMELOT,IDNTLIFERENAAL,DIAB-HYCAREUROPAHOPE JMIC-BPART-2PEAC
15、E,ARB：9项(n=45,212),试验对象:26个大规模随机临床试验 n=146,838,SCOPEVALUECHARM-alt,BPLTTC简介,CHARM-AddedCHARM-PreservedVal-HEFT,ARBs:增加心肌梗死?,Verma S,et al.BMJ 2004,0.6,0.8,1,1.2,1.4,冠脉事件发生危险,p=0.002,p=NS,p=NS,ACEI,ARB,BPLTTC结果,J Hypertens 2007;25:951-958,关于ACEI与ARB“临床实验结果”比较,*ACEI vs ARB 差异17%,p=0.002,*,-9%,+8%,-1%,
16、+2%,-5%,-17%,脑卒中发生危险,心力衰竭发生危险,在发生AMI方面:ARBs表现如何?,Angiotensin receptor blockers and myocardial InfarctionThese drugs may increase myocardial infarction-and patients may need to be told BMJ.VOLUME 329,27 NOVEMBER 2004,2.ARB在心力衰竭的治疗,OPTIMAAL研究:,氯沙坦 卡托普利 RR(95%CI)P值总死亡 18.2%16.4%1.13(0.99-1.28)0.069再梗死
17、14.0%13.9%1.03(0.89-1.18)0.722死亡/MI 27.2%25.2%1.10(0.99-1.22)0.085CV死亡 15.3%13.3%1.17(1.01-1.34)0.032脑卒中 5.1%4.8%1.07(0.84-1.36)0.587,5477例AMI后心力衰竭:氯沙坦50mg/d vs 卡托普利50mg tid,OPTIMAAL:总死亡(Kaplan-Meier曲线),14703例,AMI后0.510d,伴左室功能不全 缬沙坦组:320mg/d 24.7个月 卡托普利组:100mg/d 联合组:缬沙坦160mg/d+卡托普利100mg/d结果:3 组总死亡率相
18、同 心血管死亡、非致死性心梗、心衰住院相同 联合治疗未见更有效，不良反应增多,VALIANT研究:(缬沙坦急性心肌梗死伴左室功能不全研究),3052例，60岁 缺血和非缺血心肌病心力衰竭 卡托普利(n=1574)氯沙坦(n=1578)总死亡率 250(15.9%)280(17.7%)0.88 猝死/复苏 115(7.3%)142(9.0%)0.80 总死亡/住院 707(44.9%)752(47.7%)0.94 副作用停药 228(14.5%)149(9.4%)0.001 结果:未证实氯沙坦降低病死率、减少住院率等更优于 卡托普利;仅咳嗽者少 Pitt B,et al.J Cardiol Fa
19、il 1999,5(2):146-154,ELITE 试验:,2.ARB在EF正常舒张性心衰的治疗,I-Preserve研究:4128例:高血压88%,心梗史23%,房颤29%,糖尿病27%安慰剂(n=2061)厄贝沙坦(n=2067)主要终点 763 742*死亡 226 221*心血管原因住院*537 521*心衰恶化 314 291 心肌梗死 54 60 不稳定心绞痛 19 20 中风 79 68 房性心律失常 68 77 室性心率失常 3 5 厄贝沙坦(75/150/300mg)治疗60个月,*与安慰剂组比较，无差异,Michael RZ,et al.Circulation,2010,
20、121,3.ARB在心血管高危人群,ONTARGET研究25000例CV高危:OMI 50%,脑卒中20%,糖尿病37%替米沙坦组 雷米普利组 替米沙坦+雷米普利组结果:1.三组CV死亡、MI、脑卒中、心衰住院相同 2.二者联用不优于单用,且不良反应、低血压多 3.SBP四分位:154 vs 130主要终点20%TRANSCEND研究 ARB组(不耐受ACEI)vs 安慰剂组结果:1.两组主要终点无差异?2.两组新发糖尿病无差异,Joharmes FE Mann et al.Lancet,2008,372:547,9306例,CV病/CV危险+IGT 6.5年随访 缬沙坦/那格列奈(2316)
21、安慰剂/那格列奈(2329)缬沙坦/安慰剂(2315)安慰剂/安慰剂(2346)主要结果:缬沙坦组 vs 安慰剂组 1.降压2.8/1.4mmHg 2.新发DM绝对风险3.7%3.全因死亡、CV死亡:无差异,NAVIGATORS Study Group:N Engl J Med,2010,Mar.14,NAVIGATOR研究:,第三部分指南的观点有差别吗?,如何从循证医学正确理解ACEI与ARB在心血管病治疗中的地位?ACEI在心血管病治疗中有强大的证据ARB=ACEI+NO cough,ESC,ACC/AHA心衰指南:ACEI,适应证 建议类别 证据级别 指 南,有症状的心力衰竭EF心功能
22、II-IV级 1 A ESC,ACC/AHA,AMI后LVSD伴或不伴症状 1 A ESC,ACC/AHA,无MI,LVSD无症状(EF4045%)1 A ESC,ACC/AHA,舒张性心力衰竭 2a C ESC,ACC/AHA,证据：CONSENSUS SOLVD VheFT-2 AIRE SOLVD(NO SYM)SAVE TRACE(POSTMI),ESC,ACC/AHA心衰指南:ARBs,关于ARB的建议ACEI仍是首选;ARB可作为替代药物联合用ARB,ACEI和醛固酮受体拮抗剂的可性报道较少,因肾功不全和高钾危险显著增多,中国心衰指南:ACEI/ARB,ACEI改善心肌重构优于AR
23、B,可能与 缓激肽系统参与有关2.ACEI是CHF首选.不能耐受时,ARB代替(类 A级)3.ARB与ACEI合用未见更有效,而不良反应增多(b类 B级)4.AMI后心功能不全,不宜两类药合用,中华心血管病杂志 2007年35卷2期,JNC-VII.Hypertension.2003.,JNC7指南:高血压强适应证,心肌梗死后,冠心病高危,糖尿病,慢性肾脏病,预防中风再发,利尿剂,Clinical trial basis,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,Aldo ANT,ACC/AHA Heart Failure Guideline,MERIT-HF,COPERNICUS,CIBIS,SOL
24、VD,AIRE,TRACE,ValHEFT,RALES,CHARM,BHAT,SAVE,Capricorn,EPHESUS,ALLHAT,HOPE,ANBP2,LIFE,CONVINCE,EUROPA,INVEST,NKF-ADA Guideline,UKPDS,ALLHAT,NKF Guideline,Captopril Trial,RENAAL,IDNT,REIN,AASK,PROGRESS,心力衰竭,09ESC高血压指南修订:强适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,中风史,心肌梗死史,心绞痛,心力衰竭,心房颤动(复发),心房颤动(永久),外周动脉疾病,肾衰竭/蛋白尿,Manc
25、ia G et al.J Hypertens 2009;25:1105-1187.,09ESC修订:亚临床靶器官损害/其他,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,左室肥厚,无症状动脉硬化,微量白蛋白尿,肾功能不全,ISH,代谢综合征,妊娠,糖尿病,黑色人种,Mancia G et al.J Hypertens 2009;25:1105-1187.,AMI24h*高危 1 A,*急性心衰、LVD、未再灌注、大面积,AMI24h、MI后 2a A临床心衰/无症状LVD(LVEF45%)1 A糖尿病或其他危险因素 1 A,适应证 建议类别 证据级别,ESC/ACC/AHA AMI指南:ACEI,
26、ESC/ACC/AHA急性心肌梗死指南:ARB,关于ARB的建议:病人有心衰症状或有心衰X线证据或LVEF40%而病人不能耐受ACEI时,可用ARB,支持ACEI+ARB治疗肾脏疾病的2003COOPERATE研究是假的,2009-9-10英国Lancet发表撤稿声明非双盲/数据不真实/无统计学专家参与第一作者中尾存在严重的学术不端行为 尽管规模小(n=263),但结论很符合某些学 者的的想法,广为引用,影响极大,2009加拿大高血压指南:不宜联用ACEI+ARB控制血压,建议基于大量临床试验:ACEI+ARB增加心 脏猝死、肾脏病和需要血透的危险不良反应包括:乏力、头晕、晕厥和血钾升 高,这
27、将增加需要血透的危险、甚至死亡 加拿大17.5万人用ACEI+ARB,加拿大心脏/卒中委员会:建议尽快医生指导下改变方案,第四部分如何使用RAS类药物?,MIMS 2010/2011,ACEI与ARBs日剂量费用比较,从2008年9月开始，瑞典将严格控制ARBs的使用，其医保报销范围限于试用过ACEI但不能耐受的患者或作为ACEI的一种补充。,All ARBs will get limited reimbursement in Sweden from September 2008.ARBs will only be reimbursed for patients who have tried
28、but cannot use ACEI or as a complement to ACEI.,瑞典药物获益委员会的医保新政策(Swedish Pharmaceutical Benefits Board),中国基本医疗保险/工伤保险/生育保险药品目录（2009年版）,ACEI作用机制相同,整体上属类效应。然而,它们的组织亲合力及药代动力学有重大差别,这会导致组织浓度的差异和不同的临床效果。但是,这些差异的临床相关性还没有得到证实。实际上,现有ACEI可认为是等效的。因此,选用时应以临床试验结果为基础。,ACEI属类效应,疗效差异尚未证实,2004欧洲ESC关于ACEI专家共识；2007中国AC
29、EI专家共识,蒙诺 真正肝肾双通道排泄,半衰期(h)肾脏清除率(%)含巯基 苯那普利 11 85 卡托普利 2 95含羧基 依那普利 11 88 培哚普利 24 75 雷米普利 814 85含磷基 福辛普利 12 50,ESC ACEI专家共识，European Heart Journal,2004,25:14541470,蒙诺：CKD患者极少引起蓄积,1.Kaplan NM,et al.Drug Investigation 1991;3(Suppl.4):311.2.Kaiser G et al.Amerucan Journal of Hypertension.1989;117:746-50
30、.3.Perindopril product monograph(1989).,*不同肾功能血药浓度-时间曲线下面积比率,培哚普利,贝那普利,福辛普利,无 轻度 中度 重度(肾功能不全),*药物蓄积率,蒙诺:肾功能不全无须调整剂量,Ccr:肌酐清除率，是衡量肾功能的主要指标。Clcr30 ml/min为重度肾功能不全,1.福辛普利/盐酸贝纳普利/培哚普利中文说明书.2.福辛普利英文说明书。,蒙诺在任何程度肾功能不全,包括(Ccr10mL/min/1.73m2)肾衰，均保持一致的总体清除率。因此任何程度肾功能不全均无需调整剂量 FDA说明,Sipahi I,et al.Lancet Oncol 2010,ARBs:增加新发癌症?,5项随机研究,ARB增加新发癌症风险8%(p=0.016,n=61590),谢 谢,谢 谢,6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。斯宾诺莎7、自知之明是最难得的知识。西班牙8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。塞内加9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。赫尔普斯10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。笛卡儿,Thank you,拯畏怖汾关炉烹霉躲渠早膘岸缅兰辆坐蔬光膊列板哮瞥疹傻俘源拯割宜跟三叉神经痛-治疗三叉神经痛-治疗,
