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1、T淋巴细胞(4),内容,T细胞的分化发育T细胞表面分子及作用T细胞亚群T细胞的功能,第一节 T细胞的分化发育,来自骨髓的祖T细胞（T lineage progenitor,pro-T）从胸腺皮髓交界处进入胸腺；pro-T细胞首先移行至胸腺皮质外层，再逐渐向深皮质区、皮髓交界和髓质区迁移并逐渐分化发育成熟；最终，发育成熟的T细胞进入外周淋巴器官。,胸腺微环境对于T细胞分化成熟的的重要性,在分化早期，T细胞经历祖T细胞（pro-T cell）和前T细胞（pre-T cell）。此时，胸腺细胞既不表达CD4，也不表达CD8，称为双阴性(double negative,DN)T细胞。pro-T期链基因
2、开始重排。pre-T细胞表面表达pre-TCRpre-TCR由链和pre-T链组成没有TCR 链表达CD3低表达,一、双阴性细胞时期,pre-T增殖活跃开始表达CD4和CD8，形成CD4+CD8+双阳性（double positive,DP）T细胞。链基因发生重排，开始表达有功能性的TCR。CD3表达水平逐渐升高。链重排抑制了链的重排，使定向分化为T细胞。TCR可以与自身肽-MHC分子进行识别和结合,二、双阳性细胞时期,细胞表面出现高密度TCR和CD3，并组成TCR/CD3复合体。可以与自身肽-MHC结合双阳性T细胞经历阳性选择和阴性选择过程，分化为成熟的CD4+或CD8+T细胞，获得自身MH
3、C限制性和自身免疫耐受，能识别抗原介导免疫应答并参与调节免疫。T细胞一旦成熟，就随血液离开胸腺进入外周免疫器官。,三、单阳性T细胞时期,四、阳性选择,在胸腺皮质区发生的，双阳性T细胞与胸腺上皮细胞递呈的自身肽-MHC/复合物反应；不能与自身肽-MHC分子结合或亲和力过高的DP细胞被克隆清除（95%左右的细胞），TCR与自身肽-MHC分子以适当的亲和力结合的T细胞继续分化；若识别自身肽-MHC-I类分子复合物，DP细胞表面CD8分子表达水平增高，CD4分子表达水平降低甚至丢失，变成CD4-CD8+单阳性细胞；若识别自身肽-MHC-II类分子复合物，DP细胞表面CD4分子表达水平增高，CD8分子表
4、达水平降低甚至丢失，变成CD4+CD8-单阳性细胞；结果：获得自身MHC限制性,五、阴性选择,在胸腺内皮髓交界区发生，与胸腺髓质上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞表面表达的自身肽-MHC I/II分子复合物结合。能与自身抗原肽-MHC分子复合物高亲和性结合的SP细胞，则停止发育，不能结合的SP细胞则发育为成熟的T细胞。结果:清除了自身反应性T细胞克隆,产生自身耐受-中枢免疫耐受,V区基因TCR的链 V、D、J基因TCR的链 V、J基因 C区基因 位于V区的下游,六、TCR胚系基因结构及其重排,第二节 细胞的表面分子及其作用,TCR-CD3复合体辅助受体CD4和CD8分子 协同刺激分子丝裂原受体其他
5、表面分子,一、TCR-CD3复合体,TCR类型：TCR、TCR功能：特异识别MHC分子提呈的抗原肽（3个CDR）CD3 构型：和免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM）功能：转导T细胞活化的第一信号,TCR与CD3分子以非共价键形式结合功能：是T细胞识别抗原和转导信号的主要单位。TCR特异识别由MHC分子提呈的抗原肽，而CD3转导T细胞活化的第一信号。,TCR,抗原肽,MHC,T细胞,抗原提呈细胞,CD4 65%左右的外周血T细胞表达单链，胞外区4个Ig样区与MHC II类分子2非多态区结合CD4+T细胞分
6、为辅助性T细胞（Th）和调节性T细胞（Treg）CD8 35%左右的外周血T细胞表达异二聚体，胞外区各1个Ig样区与MHC I类分子3非多态区结合CD8+T细胞：细胞毒性T细胞（CTL）,二、CD4和CD8 分子,CD4和CD8分子是T细胞的辅助受体分子,CD4和CD8分子参与TCR活化信号的转导,Cellular and Molecular Immunology,7th Edition,CD4是HIV包膜糖蛋白gp120受体,三、协同刺激分子,CD28 B7家族CTLA-4 B7家族ICOS B7家族PD-1 PD-L1/PD-L2CD2(LFA-2)-CD2或绵羊红细胞CD45 CD22C
7、D40L CD40LFA-1 ICAM-1 T细胞 靶细胞或APC细胞,初始T细胞完全活化需双信号：第一信号：TCR识别APC或靶细胞提呈的抗原肽-MHC分子复合物，CD3向胞内转导第二信号：协同刺激信号,1、CD28 表达：90%CD4+T细胞、50%CD8+T细胞 配体：B7-1（CD80）和B7-2（CD86）作用：胞内区含ITAM基序，参与传递T细胞活化的第二条信号 2、CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,又名CD152）表达：活化的T细胞 配体：B7分子，亲和力显著高于CD28 胞内区含有ITIM(immunorece
8、ptor tyrosine-based inhibition motif,ITIM)作用：与B7分子结合抑制T细胞活化信号转导,3、ICOS（inducible costimulator，又名CD278）表达：活化的T细胞 配体：ICOS-L 作用：在CD28后起调节活化T细胞产生细胞因子，促进T细胞增殖4、PD-1(programmed death 1)表达：活化的T细胞 配体：PD-L1 和 PD-L2。作用：抑制T、B细胞的增殖及细胞因子的释放，参与外周免疫耐受的形成,5、CD2（LFA-2即淋巴细胞功能相关抗原2）又称绵羊红细胞受体（E受体）表达：95%成熟T细胞、50-70%胸腺细胞
9、、部分NK细胞配体：LFA-3（CD58）作用介导T细胞与APC间粘附；为效应T细胞提供活化信号CD2抗体与CD2结合可旁路激活T细胞玫瑰花环实验,6、CD45（白细胞共同抗原，leukocyte common antigen,LCA）表达：所有白细胞异构体：单链，4种异构体（CD45RA,CD45RB,CD45RC,CD45RO）CD45RA：初始T细胞CD45RO：活化或记忆性T细胞作用：细胞间粘附和协同刺激信号传导,7、CD40L(CD154，TNFSF)表达：活化的CD4+T细胞 配体：CD40 作用：促进APC和T细胞的活化；参与B细胞应答8、LFA-1（Integrin家族）配体：
10、ICAM-1（IgSF）作用：介导粘附，参与T细胞活化、增殖、分化、归巢,CD58,LFA-2,34,四、丝裂原（mitogen）结合分子,丝裂原与淋巴细胞表面受体结合后，刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞并进行有丝分裂，可激活某一类淋巴细胞的全部克隆。,T细胞丝裂原：刀豆蛋白A（ConA）,植物血凝素（PHA）,商陆丝裂原（PWM）B细胞丝裂原：脂多糖/内毒素（LPS），葡萄球菌蛋白A（SPA），商陆丝裂原（PWM）,非特异性淋巴细胞多克隆激活剂,细胞因子受体（如IL-2R）；FasL等,五、其它表面分子,根据活化阶段分类 根据TCR的组成分类 根据辅助受体分子分类 根据功能特征分类,第三节
11、T细胞的分类和功能,初始T细胞 naive T cell（Tn）表达：CD45RA和L-selectin等 作用：参与淋巴细胞再循环；识别抗原，无免疫效应 效应T细胞 effector T cell（Teff）表达：高亲和力IL-2R、CD45RO等 作用：发挥细胞免疫的主要细胞 记忆性T细胞 memory T cell（Tm）表达：CD45RO等作用：介导再次细胞免疫应答,一、根据活化阶段分类,初始、效应和记忆T细胞的区别,二、根据TCR组成分类,T细胞约占T细胞的9095%识别与MHC分子结合的多肽是参与特异性细胞免疫的主要细胞T细胞约占T细胞的510%，主要分布于皮肤和粘膜，多数为CD4
12、-CD8-双阴性T细胞；TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别非肽类分子，无MHC限制性主要功能：抗感染，抗肿瘤,CD4+T细胞 外周血中占65%识别MHC II类分子提呈的13-17个氨基酸残基的外源性抗原肽分化为CD4+Teff细胞，包括辅助性T细胞和调节性T细胞CD8+T细胞 外周血中占35%识别MHC I类分子提呈的8-10个氨基酸残基的内源性抗原肽分化为CD8+Teff细胞，主要是细胞毒性T细胞，特异性杀伤靶细胞,三、根据辅助受体分子分类,辅助性T细胞(helper T cell，Th)细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell，CTL或Tc)调节性T细胞(regulator
13、y T cell，Treg),四、根据免疫效应功能分类,1、辅助性T细胞（CD4+Th细胞）Th1细胞 IL-12，IFN-刺激Th0细胞分化为Th1分泌IL-2、IFN-、TNF-等主要介导抗胞内病原体感染为主的细胞免疫Th2细胞 IL-4和可溶性抗原是Th0分化为Th2的关键因素分泌IL-4、5、6、10等主要辅助体液免疫应答，参与超敏反应和抗寄生虫感染Th17细胞 IL-6，TGF-，IL-23和IL-1等参与其分化分泌IL-17、IL-21、IL-22介导炎性反应和固有免疫,1、辅助性T细胞（CD4+Th细胞）Th22细胞主要分布在皮肤表皮层，参与皮肤炎性反应和组织修复分泌IL-22，
14、IL-13和TNF-Th9细胞由Th2经TGF-和IL-4诱导产生分泌IL-9与自身免疫病、过敏性炎性反应相关Tfh细胞（folicular B helper T cell，Tfh）位于淋巴滤泡区，故名滤泡辅助性T细胞分泌IL-21，又称Th21细胞辅助B吧在生发中心的存活、增殖和分化,2、细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell，CTL或Tc)CD8+Teff识别内源性抗原肽-MHC I分子复合物作用通过释放穿孔素(perforin)、颗粒酶(Granzyme)、颗粒溶解素 granulysin及淋巴毒素 LT对靶细胞特异性杀伤FasL/Fas结合,诱导细胞凋亡,THE KISS O
15、F DEATH,3、调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)表型：CD4+CD25(IL-2R链)+Foxp3+介导免疫抑制作用：直接接触抑制；TGF-，IL-10间接抑制自然性Treg（natural Treg cells，nTregs）又称胸腺Treg（tTreg），占外周血CD4+T细胞的5-10%诱导性Treg（inducible Treg cells，iTregs）又称适应性Treg（aTreg），主要包括Tr1和Th3其他型Treg CD8+Treg,Treg直接抑制效应T细胞,Treg通过抑制APC间接抑制T细胞活化,T细胞,T细胞,T细胞,CD4+CD8,C
16、D4 CD8+,杀伤性T细胞,非特异性免疫,辅助性T细胞,调节性T细胞（Treg）,Fundamental Immunology,Balance=Health,Th1,Th2,TH3,Il-2,TNF,IFN-,IL-4,IL-10,Imbalance=Disease,Th2,Th3,Il-2,TNF,IFN,IL-4,IL-10,Th1,Suppression of NK cellsSuppression of Cytotoxic T cellsIncreased incidence of neoplasiaIncreased cellular viral infection,Increas
17、ed Ig productionIncreased eosinophil and mast cell degranulationAllergies,systemic autoimmunity,inflammation and pain,Th1,Th2,Th3,Il-2,TNF,IFN,IL-4,IL-10,Imbalance=Disease,Increased tissue specific autoimmunity,Increased parasitic infection,小结,T细胞在胸腺经历阳性选择和阴性选择发育成熟，获得功能性TCR表达、识别抗原的MHC限制性和自身耐受性T细胞具有抗原识别受体（TCR-CD3复合体）、辅助受体分子（CD4或CD8）和协同刺激分子（CD28，CTLA-4，ICOS，PD-1，CD40L等）等表面标志。T细胞时异质性群体，不同T细胞亚群具有不同的生物学特征和功能。,The End,此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢,
