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1、前列腺癌早期诊断相关问题,前列腺癌的早期诊断指南推荐意见,2014 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南,一、生物标志物的应用影响医疗决策,发现/筛查预后：特定临床治疗获益的概率预测：特定治疗的疗效作为临床治疗结果的替代终点,PSA筛查导致了过度诊断和过度治疗？,New York Times,8-9 October 2011,美国一个政府卫生事务委员会已决定，健康男性不应接受血P.S.A.检测筛查前列腺癌，因为这种检测总的来说不能挽救生命，且经常导致更多造成很多男性不必要的疼痛、性功能障碍和尿失禁的检查和治疗。,“此检测不能区分出会与不会危及男性生命的肿瘤之间的区别”,Chou R,Croswell
2、JM,Dana T,Bougatsos C,et al.Screening for prostate cancer:a review of the evidence for the U.S.Preventive Services Task ForceJ.Ann Intern Med.2011 Dec 6;155(11):762-71.,PSA不一定降低死亡率假阳性率高（12-13%）活检阴性率高（76%）早期诊断无明显意义早期治疗带来的尿失禁、围手术期死亡等,常规PSA检查没有必要!,反方总结：,美国最近20年前列腺癌死亡率下降了50%。早期治疗可能治愈。暂无更加特异的肿瘤标志物。,预期寿命大
3、于10-15岁的健康男性应可以选择检测PSA,正方总结:,The United States Preventative Services Task Force(USPSTF).Screening for Prostate Cancer.2012,MAY.,旁观者:2014EAU指南推荐意见,PSA衍生物检测仅略微改善了准确性,PSAD：PSA密度；PSA-TZ：PSA移行带；cPSA：结合PSA；c/t PSA:结合/总PSA比率；f/t PSA：游离/总PSA比率；tPSA：总PSA,EPCD研究N=750,Djavan et al.Urology 2002;60(4 suppl):4-9.
4、,PSA速率不能改善预测的准确性！,N=5722;中位随访16年,PSAD：PSA密度；PSA-TZ：PSA移行带；cPSA：结合PSA；c/t PSA结合/总PSA比率；f/t PSA：游离/总PSA比率；tPSA：总PSA,Ulmert.J Clin ONcol 2008;26:835-841.,标志物组合可改善诊断的准确性,*p0.01;N=2914;PSA3ng/ml;AU活检,BM：基本模型；DRE：直肠指检；f PSA：游离PSA；Hk2：人激肽释放酶2,Vickers.J Clin Oncol 2010;28:2493.,BJU Int.2013 Oct;112(6):717-2
5、8.,proPSA,前列腺健康指数(Prostate Health Index,PHI),PHI是一个结合了总PSA、游离PSA和proPSA的数学公式。,PHI用以下公式计算:(-2proPSA/游离PSA)PSA,在2011年，Catalona及其同事发表了有关前列腺癌的一项大型多中心PHI试验结果，参与研究的892名男性总PSA水平在2-10 ng/ml之间、直肠指检（DRE）结果正常并接受前列腺活检具有阴性和阳性活检结果的男性平均PHI分数分别是34和49。与PSA或游离PSA百分比(%fPSA)比较，灵敏度设定在80%-95%时，PHI用于活检区别前列腺癌具有更高特异性。,Lazze
6、ri及其同事们对来自五个中心接受了前列腺活检、PSA 在2-10 ng/ml之间或DRE结果可疑的646名欧洲男性进行研究与总PSA和游离PSA比较，使用p2PSA或PHI可显著改善活检结果的预测在灵敏度为90%时使用%p2PSA或PHI将使不必要的活检量减少15%以上因此PHI会漏检最少的晚期肿瘤。,PHI与其他生物标志物的比较。Scattoni及其同事们报道了接受初始或重复活检的欧洲男性的PHI和PCA3比较。总的来说，PHI具有比PCA3(0.59)或%fPSA(0.60)更高的AUC(0.70)。另一系列在意大利接受首次活检的300名患者，PHI的AUC是0.77，优于PCA3的AUC
7、（0.73）和游离PSA的AUC（0.62）。Stephan及其同事们也对接受初始或重复前列腺活检的246名男性比较了PHI与PCA3和尿TMPRSS2:ERG试验。PHI和PCA3具有统计学上类似的AUC。,当前正在探索的前列腺癌生物标志物,*诊断;+预后/预防,Shariat,et al.Acta Oncol 2011;50(suppl1):61-75.Bjartell,et al.Acta Oncol 2011;50(suppl1):76-84.Roobol,et al.Acta Oncol 2011;50(suppl1):85-89.,生物标志物的发展阶段,Bensalah.Prost
8、 Cancer Prost Dis 2008;11:112.Shariat,et al.Acta Oncol 2011;50(suppl1):61-75.,PCA3DD3基因,非编码RNA只在前列腺中表达1良性vs恶性前列腺癌的mRNA表达中位升高34-66倍2,3,1.Bussemakers M,et al.Cancer Res 1999;59:5975-5959.2.De Kok J,et al.Cancer Res 2002;62:2695-2698.3.Hessels D,et al.Eur Urol 2003;44:8-15.,适用于发现少量脱落进入体液的PCa细胞,1-特异性,NA
9、S：核酸特异性,NAS扩增的PCA3DD3 mRNA*,Tinzl M,et al.Eur Urol 2004;46:182-186.,再次活检时PCA3*vs.游离PSA*,*PROGENSATM,基因探针;*463例男性;F PSA：游离PSA,Haese A,et al.Eur Urol 2008;54:1081-1088.,PCA3评分与前列腺的体积无关,血清总PSA取决于前列腺的体积,PCA3评分与前列腺的体积无关,Haese A,et al.Eur Urol 2008;54:1081-1088.,PCA3评分与临床分期、Gleason评分和有意义 vs.惰性相关,Haese A,e
10、t al.Eur Urol 2008;54:1081-1088.,预测安慰剂组的再次活检结果：REDUCE研究,f PSA：游离PSA,Aubin S,et al.J Urol 2010;184:1947-1952.,经筛查男性中的PCA3：ERSPC,ERSPC：欧洲前列腺癌随机筛查研究,Roobol M,et al.Eur Urol 2010;58:475-481.,PCA3在监测项目中预测疾病进展,Tosoian JJ,et al.J Urol 2010;183:534-538.,TMPRSS2:ERG融合基因,TMPRSS2与ETS基因融合是PCa组织中最普遍的基因突变。Rubin M
11、A et al.Lab Invest,2006尿液检测早期诊断，无创。特异性87，一定程度上可以提高早期诊断前列腺癌的准确性。Salami ss et al,Urologic oncology：Seminars and Original ivestigations，2013.,TGF-1与IL-6,TGF-1是一种生长因子，已证实可促进：PCa模型中的细胞生长PCa患者中的肿瘤进展和转移IL-6是一种对免疫和造血机制具有不同作用的细胞因子血清IL-6水平升高与转移和激素难治性疾病有关IL-6能够预测PCa患者的疾病进展和生存期,IL：白介素；TGF：转化生长因子,Shariat,et al.A
12、cta Oncol 2011;50(suppl1):61-75.,TGF-1与IL-6对RP后复发的作用,Shariat,et al.J Clin Oncol 2008;26:1526-1531.,包含TGF-1与IL-6可改善预后模型的预测价值,Shariat,et al.J Clin Oncol 2008;26:1526-1531.,循环肿瘤细胞（CTC）,转移的过程可能涉及浸润性癌细胞循环扩散的阶段从全血中对CTC进行计数已被证实是预测包括前列腺癌在内的很多肿瘤类型总生存期的预后因素,CTC数量是独立的生存预后因子,CTC：循环肿瘤细胞；OS：总生存期,CTC显示为连续变量,Danila
13、.Clin Cancer Res 2007;13:7053-7058.,CTC计数下降(5个至5个)与OS改善相关,de Bono.Clin Cancer Res 2008;14:6302.,“发人深省”的结论,PSA仍是现有最好的诊断/预后生物标志物，但对于早期诊断，需开展更有针对性的使用。出现了新的生物标志物/组合，但由于复杂性/成本，主要用于特定的预测替代目的。,二、影像技术,超声技术：包括三维超声及超声增强技术、弹性成像技术CT、MRI与B超的图像融合技术,超声技术,经直肠超声（TRUS）早期诊断价值：外周带的低回声结节（典型征像）。引导价值：穿刺活检引导。,超声技术,灰度扫描经直肠超
14、声（Gray scale TRUS）典型征像：外周带的低回声结节15-57%为恶性缺点：敏感性低，39%前列腺癌为等回声，1%为高回声。,Frauscher et al.2002Shinohara et al.1989,超声技术,多普勒经直肠超声（Color&Power Doppler TRUS）,Halpern and Strup 2000,三维超声(Three-dimensional ultrasound),缺点：超声信噪比低，较多斑点状噪声信号衰减，边缘显示不清,优点：立体显示前列腺病灶的位置、大小便于进行体积测量穿刺活检定位,超声增强即超声造影(Contrast ultrasound)
15、,左上：普通超声右上：彩超左下：超声增强右下：超声增强,弹性超声成像(TRES),上图。左：普通超声，右：弹性超声下图。左：弹性超声显示右侧占位；右：病理学证实,弹性超声成像(TRES),一篇涉及16项研究，共2278例患者的Meta分析提示：TRES似乎可以提高前列腺的检出率。（The TRES techniques appears to improve the detection of prostate cancer compared with systematic biopsy and shows a good accuracy compared with histopathology
16、of RP specimen）,BJU Int.2012 Nov;110(10):1414-23;discussion 1423.,MRI检查,结构形态：T1WI 前列腺形态 T2WI 高信号外周带内低信号缺损区功能成像：动态增强扫描（DCI-MRI）弥散成像（DWI）信号增高 表观弥散成像（ADC）MR波谱分析（MRS）,MRI检查,MRI是目前诊断前列腺癌最佳的影像学检查：对于体积大于0.2cm的局限性前列腺具有重要的诊断价值。对于中高级别的前列腺癌阳性和阴性预测值大于90%。MRI靶向穿刺与标准的12穿刺相比，可将中高级别前列腺癌诊断率提高27.7%局限性对低级别前列腺及小于5mm的肿瘤
17、的诊断。,Eur Urol.2013 Jan;63(1):125-40,CT、MRI与B超的图像融合技术,三、前列腺穿刺活检的重要性,前列腺癌的发病率逐年升高前列腺穿刺活检仍然是确诊前列腺癌的唯一依据提升穿刺的准确性对诊断前列腺癌非常重要,前列腺穿刺活检的适应症,(1)PSA升高。PSA10ng/ml PSA4-10ng/ml，并存DRE或TRUS可疑或阳性 PSAD（PSA密度）0.15，游离PSA和总PSA比值（F/T）0.16 PSA2.5-4.0 ng/ml?PSA-TZ?穿刺后随访期间，PSA水平升高20%者，或者PSA速率（PSAV）每年增加0.75ng/ml(2)直肠指检发现前列
18、腺结节,不能除外前列腺癌(3)超声声像图或其它影像学检查发现前列腺占位病变。(4)发现转移癌,怀疑原发灶在前列腺。(5)评价非手术治疗的疗效。近距离放疗、冷冻治疗、高频超声治疗等 主动监测（Active surveillance）原先穿刺活检提示高级别PIN，不管PSA水平有无改变，都应在3年后再次穿刺活检,前列腺穿刺活检的禁忌症,发热期高血压危象心脏病心功能失代偿期严重出血倾向疾病糖尿病血糖不稳定期,穿刺方式,按穿刺径路：经直肠和经会阴 按穿刺次数：初次和再次按穿刺针孔数：标准六孔法、五区域活检法、十孔活检法、十一孔活检法、十二孔活检法及饱和性前列腺穿刺活检按照影像定位工具：B超、CT、MR
19、I、图像融合、计算机三维模拟按照穿刺工具：单针与多针、扇形与模板定位按照穿刺主体：人工与机器人,经直肠穿刺活检,仍然是前列腺穿刺活检的主要方法需要灌肠清洁灌肠，术前、后抗生素，必要时止血前列腺的穿刺活检实际上就是对前列腺的抽样，提高前列腺穿刺活检的阳性率，需要增加穿刺孔的数量穿刺孔多种，五区域活检法是基本,穿刺孔的演变,F,G,A.标准六孔法 B.五区域活检法 C.十孔活检法 D.十一孔活检法 E.十二孔活检法 F.十六孔活检法G.十三孔活检法,经会阴穿刺活检,目前国内实际运用尚少一般不需要灌肠 按定位技术分：扇形定位技术 经典法 改良法 模板引导的立体定向技术穿刺孔的数量较经直肠者多，具体从
20、12到50采用相同的穿刺孔数，经会阴穿刺活检的阳性率也显著高于经直肠者,模板定位,红色表示经典的六孔法，加上蓝色的孔则成为扩大的18孔法。绿色孔实际上是对上述部位的重新穿刺活检（36孔）,饱和性前列腺穿刺活检（经直肠或者经会阴）,计算机自动分析/三维模拟用于前列腺穿刺活检(分析判断),人工神经网络(ANN)较早运用临床，提高前列腺癌的诊断、分期及预后判断水平可以计算肿瘤各区域发生概率，指导穿刺活检虚拟前列腺穿刺，分析目标区能否被穿刺到，或者采用何种径路能够更容易穿刺到，及所需要穿刺针数支持向量机(SVM)是数理发展的新成果，有学者将其应用于前列腺癌的诊断及分期，对ANN已构成挑战,计算机自动分
21、析/三维模拟用于前列腺穿刺活检(自动诊断),超声：信噪比低，无法采用边缘分割与网格分割，目前发展尚不成熟，需要与其它图像融合MRI：图像分辨率高，可采用边缘分割与网格分割，目前发展成熟，对前列腺癌的诊断水平已接近熟练的放射科专家水平，有望今后达到前列腺癌诊断的完全自动化，可应用于指导穿刺活检,机器人技术用于前列腺穿刺活检,前列腺位置变化小，利于机器人操作定位方法：三维或四维超声，CT或者MRI，或者上述的图像融合技术 图像的采集和机器人靠近MRI的部分都不能用强磁性的物质，不能用电磁性发动机，以避免电磁感应引起的热效应损伤、图像噪声或者其它干扰 完全自动地在影像指导下完成经会阴前列腺穿刺或治疗
22、，医生只要设定任务，而不必亲自进行穿刺操作,机器人技术用于前列腺穿刺活检,MrBot机器人具有6个自由度，其中5个控制位置和方向，1个控制穿刺深度 机器人是多图像兼容的针刺速度很快，从而有效避免组织变形 穿刺时多针可以从同一个皮肤穿刺点进入“全自动化”,MRI-Compatible Prostate Biopsy Robot,国产前列腺穿刺活检机器人,机器人系统包括 Motoman 机器人，扎针机构以及计算机 采用超声获得前列腺组织的超声图像数据，再经过软件的专家模块计算生成靶点的位置数据，对机器人和活检针穿刺最佳路径进行规划；最后按照生成的路径进给，完成穿刺活检与MrBot机器人相似，Motoman 机器人同样具有六个自由度，可以实现完成扎针的任意姿态作者预测该系统的价格将在10万元以内，在大多数基层医院承担能力之内,国产前列腺活检机器人扎针机构 哈尔滨理工大学,国产前列腺穿刺活检机器人,前列腺穿刺活检的发展,手指引导淘汰,TRUS标准,MRI、计算机分析前沿,总结,PSA仍是前列腺癌筛选最有效的生物标志物，但临床医生需全面考虑其利弊，把握指征，并与患者沟通。新的标志物的出现给有意义前列腺癌的诊断带了新的希望。影像学检查的进步提高了诊断敏感性及准确性。前列腺穿刺活检系统化，并在引导技术进步的基础上靶向性更强。,前列腺癌的早期诊断需加强多学科合作,谢谢！,
