动脉粥样硬化的研究进展课件.ppt

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1、动脉粥样硬化的研究进展中国医学科学院阜外心血管病医院 Email:,1,刺 激,细胞吸附,巨噬细胞、泡沫细胞,脂肪纹,动脉粥样硬化,斑 块,斑块破裂,2,3,4,14个成员,5个顾问,3个工作人员,22名评阅人,28个学术组织，11个联邦政府（39 个组织)阅读1110篇文献成果ATPIII NCEP,ATPIII-近两年进展：,5,一，动脉硬化的危险因素 Lp(a)：升高，提高了CHD的危险，为何ATPIII未列为常 规：a:前瞻性研究结果尚未完全证实Lp(a)的独立 CHD 预测作用，b:非裔美国人Lp(a)高于白人，但黑人中 Lp(a)与冠心病的关系未被证实。c:测定方法不统一ATPII

2、I建议应存在下列情形应查Lp(a)：a:无传统危险因素 b:有早发冠心病家族史 c:有家族性高胆固醇家族史者（杂合 1/500）,6,7,5.小密LDL：是否能成为CHD的独立危险因素，但常常合并代谢综合症，是CHD的高危险因素。小密LDL:50%治疗：1.生活方式 2.若合并低HDL,高TG,应给药物 治疗（烟酸或贝特类）。,8,6.同型半胱氨酸（CHD独立危险因素，脑中风）CDC2004年已肯定，政 府硬性规定面粉中加叶酸。为何目前仍不列为常规：一级预防的指标（中国）。1.）机制不明，与CHD的 强度，密切程度不强（与脑中风).2.）Clinical trial结果尚未结束.3.）美国人高

3、同型半胱氨酸比率低（9），中国高14%-20%.CHD家族史者升高，则同时测B12,若B12正常，给叶酸纠正.,9,10,7.凝血系统：纤维蛋白原，VII因子，PAI-1，t-PA，vW因子，V因子（中国人极少）与血栓形成有关，蛋白C，ATIII 为何不列为常规：1.关联强度：不强 2.无很多治疗方法 3.无clinical trial 4.测定方法不统一,11,高敏C反应蛋白（吸烟使其升高）斑块破裂 2)CMV/肺炎衣原体：IgG/IgM,8.炎症因子,12,11.代谢综合征 NECP标准至少有下列三种1.腹部肥胖 腰围:男102cm(40in)女 88cm(35in)2.甘油三酯 150m

4、g/dl(1.7mmol/L)3.HDL-C 男 40mg%(1.mmol/L 女 45mg%(1.1mmol/L)4.血压 130/85 mmHg5.空腹血糖 110 mg%,WHO标准胰岛素抵抗，及或糖耐量异常（血糖 7.8 mmol/L,140mg/dl)并存至少下列两个因素：腹肥胖 腰/臀比:男 0.90 及或BMI 30 女 0.85 2.甘油三酯 150mg/dl(1.7mmol/L)3。HDL-C 男 35mg%(0.9）女 39 mg%(1.0）4.血压 140/90 mmHg5.尿微白蛋白：20mg/min 或微白蛋白/肌酐比30mg/克,13,12，ABI（踝 臂指数）：正

5、常0.90Ankle-brachial Index,14,15,大血管周围血管疾病治疗 规律锻炼；饮食；药物治疗；改善血脂（6-12月之内）戒烟；正常血压；控制血糖；抗血栓。用药 Cilostazol(Otsuka America Pharmaceuticals Inc.)（西拉他唑）巡能泰（已酮可可碱 400mg Bid）Aspirin 50-325mg qd Clopidogrel 75mg qd Ticlopidine 250mg Bid(血象)PGE1 转基因,16,二，硬冠心病指标：心梗，冠心病死亡 软冠心病指标：心绞痛 冠心病同等危险因素：1.其它类型的临床动脉硬化疾病，1)周围动

6、脉疾病（ABI0.9，年冠心病死亡率2.9%），2)颈动脉IMT75%(年龄性别)合并TIA,脑中风,年冠心病事件8.3%，3)腹主动脉夹层：年死亡率1.9%，2糖尿病：超重、肥胖、代谢综合征,腰围,治疗有效，310年冠心病危险20%（心梗、冠心病死亡）。,17,三、动脉硬化急症并发症：,1,心脏破裂（占心梗病人死因的5%-31%）扩张：弹力纤维降解所致2,主动脉夹层破裂：胶原分解3,脑血管破裂 无法预料；致命性；能用的治疗方法有限；因此，高危病人、预防十分重要。,18,正常状态,心血管系统蛋白酶抑制剂占优势，弹力与胶原纤维不被消化。正常动脉：PAI-1/TIMPPA/MMPs动脉硬化：PA/

7、MMPPAI-1/TIMPs,19,斑块中的WBC,巨噬细胞,u-PA(+),PAI-1(-),20,斑块不稳定的危险因素：脂质入量 ox-LDL 细胞因子 血流动力学刺激 炎症感染（IL6，CRP，TNF，纤维蛋白原）Tehascin-C高表达,21,临床表现：血浆HDL极度低，巨噬细胞储积大量胆固醇。病因：1999年发现，ABC-A1基因，编码转 运体家族的一个ATP结合盒成员。把 胆固醇从细胞内转运到HDL载体，由 于ABC-A1突变，造成HDL表达极低。,ABC-A1,22,PPAR-peroxisome proliferator-activated receptor,过氧化体增殖物激

8、活型受体 在内皮、VSMC表达：调节脂肪酸的-氧化与摄取，导致apoAI,HDL。是贝特类降脂药的作用靶点（agonist）减少富含TG的脂蛋白、升高HDL、抗血管炎症。,PPAR,23,24,Rosuvastatin 510mg/d(10mg-40mg)Crestor-AstraZeneca，超级他汀不通过Cyp450 3A4代谢（如普伐他汀），半衰期长20h（如阿乐）降LDL65，降TG，升HDL。安全，耐受好。Ezetimibe：仅抑制胆固醇的吸收，不影响胆固醇的吸收,四、治疗：,25,特殊高脂血病的治疗,26,27,心 血 管 病 基 因 治 疗,中 国 医 学 科 学 院 阜 外 医

9、 院 惠汝太 MD PhD,28,一、历史回顾,1963年 Joshua Lederberg 在“自然”杂志上对基因治疗进 行了描述；1989年 Rosenberg首先尝试了人体基因治疗(5个晚期黑 色素瘤病人_N.Eng J.Med.)；1990年 9月14日，FDA正式批准腺苷脱氨酶缺乏(ADA)转基因治疗；到2004年1月份为止，全世界24个国家918个基因治疗的 临床实验，牵涉到4000多个病人。,29,二、坎坷的经历,1，1999年，18岁的Jesse Gelsinger患鸟氨酸转氨甲酰化酶缺乏，用人腺病毒5型载体(去掉E1、E4)，1999年9月17日导致 Gelsinger 死亡

10、，2000年1月，FDA下令暂停此项试验，给基因治疗泼了一盆冷水。VEGF临床试验失败，Genetech股票大跌,波士顿某位医生 受到全国巨大压力，急性心肌梗塞猝死。,30,2，2000年，法国报告转基因成功治疗罕见X染色体相关的严重的复合免疫缺陷。2002年就发现，10个被治疗的儿童中有两个发生白血病样临床表现 逆转录病毒载体整合到LMO2原癌基因增强子，导致过度表达LMO2所致。,31,三、基因治疗到底有无希望,1.目前尚无治疗方法的癌症；2.虽有治疗方法，但疗效不满意；3.蛋白质纯化条件严格，昂贵，目前尚无满意的蛋白质可供应用。,32,为此，美国基因治疗协会（ASGT）与欧洲基因治疗协会

11、（ESGT）在自然杂志发表了他们的意见：,The field of gene therapy is working to develop new and better methods to treat a variety of severe disorders,including genetic diseases such as hemophilia and severe combined immunodeficiency(SCID)and also cancer and AIDS.,33,The clear-cut therapeutic benefits seen in recent cl

12、inical trials of gene therapy for XSCID and ADA-deficient SCID warrant judicious consideration of the benefits and risks of this approach compared to imperfect alternatives,such as haplo-identical hematopoietic stem cell transplantation.,34,靶疾病,癌：66（608个）遗传性单基因病：9.8（90个）血管病：8.3（76个）感染：6.5（60个）其他：2.6

13、（24个）基因标记：5.8（53）健康志愿者：0.8（7）,35,五大洲24个国家,美国：66欧洲：27东欧：少量澳大利亚：12加拿大：12 日本：10 荷兰：6 西班牙：3 中国：3 芬兰：3,其中:英国：11%德国：6瑞士：3.7%法国：2比利时:1.6%意大利：1.1%,36,波兰：3 捷克：1 奥地利：1 以色列：1 新加坡：1 新西兰：1 瑞典：1 埃及：1 墨西哥：1 南非：1,37,1.肥厚型心肌病2.原发性肺动脉高压3.单基因高血压4.扩张型心肌病5.LQT6.Brugada 7.Marfans,38,动脉硬化血管并发症：,周围动脉病(糖尿病)冠状动脉病：缺血，再狭窄静脉溃疡心

14、脏移植冠状动脉病新血管（占67/76,心脏，下肢）心肌保护再生，修复，防止再狭窄对抗危险因素 FGF,VEGF,PDGF,39,基因治疗周围血管病:,第一个心血管病的基因治疗 5001000人/100万人/年（65万 130万/年）；病变较广泛，不适合手术治疗，介入治疗受限。1994年，用VEGF治疗周围动脉病下肢严重缺血（Tufts大学）。,40,为何仍用转基因治疗？药物,动脉硬化抗血小板保护内皮 cilostazol 100mgBid基因治疗（由于目前没有好的蛋白可被临床用，转基因治疗仍不适为一个选择。）,41,判断疗效指标：,内皮功能：对乙酰胆碱或硝苷反应峰步行时间症状（疼）、步行时间溃

15、疡大小转基因产物（蛋白）的血浓度,42,副作用：,炎症反应局部水肿肿瘤血管瘤 转基因治疗周围动脉病（用HGF可能更有效）美国：进入期临床试验 日本：进入期，预备2005年正式上市。,43,基因治疗冠心病 传统治疗无效的冠心病心绞痛（包括架桥或PTCA后仍疼）。,开胸（心肌内注射HGF plasmid DNA）导管送入冠状动脉内VEGF165FGFHGF 通过TGF-抑制胶原合成，通过MMP-1，uPA 促使胶原降解 治疗心肌病纤维化。,44,基因治疗再狭窄（VSMC 增生迁移内膜增后）,抗癌基因 P53 抑制细胞进入分裂状态 P21非磷酸化的Rb（retinoblastoma视网膜母细胞瘤）抑

16、制细胞增生周期iNOs 基因促进内皮生长（VEGF HGF）问题：缺乏对照病人较少 VEGF-血管漏,45,反义ribozymes:降解RNA破译（decoding）法：双链DNA短片与转录因子结合，改变基因转录。破译候选基因 E2F(Dzau,FDA批准，治静脉桥内膜增生)cyclin A cdk 2 NFKB,46,心力衰竭动脉硬化心脏缺血的并发症,A:中国500万，与呼衰鉴别，早诊断，无特效治疗方法，需新方法。会越来越多:老年人越来越多新技术，患冠心病生存下来的多，但没治瘉最终发生心衰,47,死亡率高：诊断出心衰后，一年死亡率与癌症相仿或更差,Cowie et al 2000,MacIn

17、tyre et al 2000,Quinn et al 2001,48,3.药物治疗效果有限,缺血心肌病缺血功能心肌丧失纤维化心缩力 HF药物：强心、效果有限（没有增加 功能心肌）,49,心衰的根本问题心肌丢失，增加心肌的方法：,心脏移植；问题：（1）缺donor（2）排异反应（3）冠状动脉病（4）免疫抑制带来的感染，淋巴增生性疾病细胞移植 胚胎心肌 新生儿心肌 伦理问题，资源十分有限,50,3.转基因（如同药物）受磷蛋白 受体 Neuroguilin 本来活心肌不多，疗效也不好。,51,4.干细胞：胚胎干细胞（ES）：好，能分化 成人干细胞：种类有限分化分类：（1）解剖形态（2）功能（3）细

18、胞表面标记（4）表达的转录因子（5）表达的蛋白,52,5.增加细胞方法：干细胞：ES 成人干细胞再分类：（1）Totipotent（全能）干细胞：能分化成各种完全分化的机体细胞及胎盘滋养层细胞仅限于胚胎，合子与第一个双细胞分裂的细胞后代。,53,（2）pluripotent（多能）干细胞 从三个胚层来的细胞，几乎能分化成各种机体细 胞，但不能生成胎盘及其支持细胞。是受孕5天左 右，形成的胚泡（blastocyste）内细胞群体。（3）multipotential（多潜能）干细胞 成人细胞中仅能分化成几种细胞（与细胞所处环 境有关）（4）unipotential（如上皮干细胞）,54,1.在分离

19、与培养过程中清除xenoproducts（如胚胎成纤维细胞）的方法2.胚胎抗原类别：SSEA-3 SSEA-4 糖蛋白TRA-1-60 TRA-1-81 碱性磷酸酶 高端粒酶 转录因子Oct-4,55,3.获得“心肌细胞表型的细胞”鉴定：形态：功能：,56,转入体内的细胞不能总是多能细胞，若总是多能细胞会产生癌，会引起心律常，因此，只能筛选出完全分化的心肌细胞（加生长因子）或与其他细胞coculture。,57,解决排异问题1，SCNT（躯体细胞核转移技术）从胚胎干细胞受者分离出成年人细胞 核，转到一个分离出的卵母细胞，产生 一个克隆的胚胎，再从胚胎中分出ES细 胞，多能分化成心肌细胞，携带受者抗 原，不需免疫抑制治疗。2，单性生殖技术,58,胚胎干细胞应用伦理：什么时候算是一个生命，人们无权处置（象美国多年流产权的争论）,59,人们从各种组织找到的成人干细胞，用于心血管研究的有：1，造血干细胞2，间质干细胞3，内皮细胞受体干细胞,60,存在的问题：1，是否与固有心肌细胞融合，2，在体内是否会分化成心肌细胞以外的细 胞，3，不表达，4，功能，5，转细胞时机/病人选择。,61,谢 谢,62,