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1、吗啡的药理作用及其机制,1,吗啡（morphine）一、体内过程1、口服吸收快，首关消除显著，生物利用度低，常注射给药。2、分布广泛，脂溶性低仅少量进入中枢，但足以发挥效应。,3、经肝脏代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸仍具药理活性。4、主要经肾脏排泄，可经乳汁分泌，也可透过胎盘屏障进入胎儿体内。,2,二、药理作用1、中枢神经系统（1）镇痛作用：对伤害性疼痛具有强大作用。对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛；对神经性疼痛效力比对组织损伤、炎症和肿瘤等所致疼痛效力差。同时伴有镇静（2）镇静、致欣快作用：吗啡能改善由疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用。,3,还可引起欣快症，表现为满足
2、感和飘然欲仙等。此作用为吗啡镇痛效果良好的原因也是造成强迫用药的重要原因。（3）抑制呼吸治疗量可抑制呼吸，使呼吸频率潮气量每分通气量；急性中毒时呼吸频率可减慢至34次/分，为急性中毒时致死的主要原因。发生呼吸抑制的快慢及程度与给药途径和与其他药物合用密切相关。呼吸抑制作用与降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性以及抑制脑桥呼吸调整中枢有关。,4,（4）镇咳作用：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。通过激动延髓孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。（5）其他中枢作用缩瞳：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔缩小。急性中毒时针尖样瞳孔为其特征。催吐：可兴奋脑干化学感受触发区，引起恶
3、心、呕吐。影响体温及内分泌：,5,2、平滑肌（1）胃肠道平滑肌：止泻和致便秘兴奋胃肠道平滑肌且作用强大持久，提高张力，使胃蠕动减慢和排空延迟。提高小肠和大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，导致肠内容物通过延缓和水分吸收增加。抑制消化腺分泌。提高回盲瓣及肛门括约肌张力，使排出受阻。抑制中枢，减弱便意和排便反射。,6,（2）胆道平滑肌：治疗量吗啡可引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压升高，诱发胆绞痛。阿托品可部分缓解。（3）其他平滑肌治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显，大剂量可引起支气管平滑肌收缩，诱发加重哮喘。可降低子宫张力延长产程。提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力，引起尿潴留。,
4、7,3、心血管系统扩张外周血管，降低外周阻力。模拟IPC对心肌缺血性损伤的保护作用。抑制呼吸使CO2堆积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流量增加和颅内压增高。4、其他作用免疫抑制作用促进组胺的释放,8,三、镇痛机制的研究吗啡 1803年被分离1962年 邹冈证明镇痛部位在第三脑室周 围灰质1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽19921993年 克隆出 阿片受体,9,【作用机制】内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统。阿片受体：、机制：部位：吗啡通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的 受体，模拟内源性阿片肽的作用。
5、而其镇静及致欣快作用则与激动中脑系统和蓝斑的阿片受体而影响多巴胺神经功能有关。,10,11,效应 阿片受体亚型 镇痛 脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平镇静 强 强 弱呼吸抑制 强 强 弱缩瞳 强 弱 无影响胃肠活动 减少 减少 无影响欣快 强 强 烦躁不安依赖性 强 强 弱,12,13,四、临床应用1、镇痛：吗啡对多种疼痛都有效。久用易成瘾应短期应用，或诊断未明前应慎用。2、心源性哮喘（左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难）：除应用强心苷、氨茶碱及吸入氧气外iv吗啡。机制：扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，有利于消除肺水肿。镇静作用有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪。降低呼吸中枢对CO
6、2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促、浅表的呼吸得以缓解。,14,3、止泻适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状。如伴细菌感染应加服抗生素。五、不良反应1、副作用：治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、直立性低血压、胆道压力升高等。2、耐受性（tolerance）及依赖性（drug dependence）长期应用阿片类药物易产生耐受性和药物依赖性。药物依赖性可分为身体依赖性和精神依赖性。身体依赖性指机体对药物产生的适应性改变，一旦停药则产生难以忍受的不适感如兴奋、失眠、流泪、出汗、呕吐、腹泻、甚至意识丧失等，称为戒断综合征。其产生机制与阿片受体去敏感、受体内陷、受体下调以及腺苷酸环化酶有关。可用美沙酮替代治疗及可乐定治疗。,15,3、急性中毒表现：昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小，并伴有血压下降，严重缺氧以及尿潴留。解救：人工呼吸、适量给氧、静脉注射阿片受体拮抗剂纳洛酮。六、禁忌症 分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅内压增高、新生儿及婴儿。,16,
