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1、噬血细胞综合征的诊断和治疗,定义,噬血细胞综合征(Haemophagocytic Syndrome/Haemophagocytic Lymphohistiocytosis):由于细胞毒T细胞和NK细胞功能缺陷不能有效清除病原，引起的以单核巨噬细胞和（或）淋巴细胞过度活化增殖，和细胞因子风暴为病理免疫特征，主要表现为发热、脾大、全血细胞减少、高甘油三酯、低纤维蛋白原、高血清铁蛋白，并可在骨髓、脾脏或淋巴结活检中发现噬血现象的一组临床综合征。,分类,Primary/Genetic HLHSecondary/Acquired HLH,Mutations in genes responsible fo
2、r granule-dependent cytotoxic activitySome present with partial albinism or immunodeficiencyOccur at any age,发病机制,发病机制,Highly activated yet ineffective multisystem inflammatory response/Immunopathology,临床表现,临床表现,实验室检查,铁蛋白（Ferritin）10 000 g/mL were 93%specific for the HLH diagnosis 30 000 are not unc
3、ommon in HLH and are 100%specific in the absence of an inborn error of iron metabolism,实验室检查,NK细胞功能pHLH患者NK细胞功能可显著减低，携带者则呈中低水平，但FHLH时NK细胞功能也可以正常噬血现象巨噬细胞活化的标志对HLH既不敏感也不特异，只有辅助诊断价值,脾脏病理学：脾脏形态可见明确的噬血现象，EBV-EBER见少量阳性，未见明确淋巴瘤改变,实验室检查,sIL2r(sCD25)由活化的T细胞和树突状细胞分泌，反映T细胞的活化程度铁蛋白和sCD25最能反映HLH的活动/严重程度sCD163血红蛋
4、白-结合珠蛋白复合物的受体，清道夫巨噬细胞替代途径活化的标志反映巨噬细胞的活化程度，显著高于感染、结缔组织病、肿瘤等情形,实验室检查,CD107a/LAMP-1衬附于含穿孔素、颗粒酶的颗粒内侧，脱颗粒后出现在细胞表面，可被流式检测若CD107a表达缺失或减低提示脱颗粒障碍（FLH3-5）穿孔素可被流式检测，pHLH时表达缺失,诊断,Control,Patient,Expression of Perforin in CD3-CD56+cells,诊断(HLH-2004),诊断(HLH-2009),分子生物学水平诊断：HLH或XLP临床表现符合以下4项中至少3项:a.发热 b.肝脾肿大 c.血细胞
5、减少（至少2系减少）d.肝炎 实验室检查至少符合以下4项1项：a.找到噬血细胞 b.血清铁蛋白升高 c.sIL2R升高 d.NK-cell功能缺乏或明显降低 其他支持诊断的结果:a.高甘油三脂血症 b.低纤维蛋白原血症 c.低钠血症,诊断,病理免疫证据：肝脏组织见T淋巴细胞主要浸润于汇管区，少量浸润于肝窦，免疫表型同脾脏，未见B淋巴细胞浸润。,CD3 40,CD3 100,鉴别诊断,原发性和继发性的鉴别：分子诊断继发性HLH的病因诊断：感染（EB病毒感染最常见）、肿瘤、结缔组织病、移植、药物等,PRF 916GA,正常对照,患者样本,PRF 65delC,Case 1:FHLH2,916GA?
6、,65delC?,65delC916GA,65delC916GA,916GA,Normal,P,Case 1:FHLH2,AP3B1 c.1075AG,p.Thr359Ala（Het）,UNC13D c.1232GA,p.Arg411Gln（Het）,Case 2,Synergistic Effect,Synergistic effects in the granule mediated lymphocyte cytotoxicityDigenic pathogenesis in the development of HLH,鉴别诊断,Infection associated haemopha
7、gocytic syndromeVirus-associated HLH:Herpes virus infection(herpes simplex virus,varicella zoster virus,cytomegalovirus,Epstein-Barr virus,human herpesvirus 6,human herpesvirus 8),HIV,and other viruses:adenovirus,hepatitis viruses,parvovirus,influenzaOthers:Bacteria including mycobacteria and spiroc
8、haetes,Parasites,FungiMalignancy-associated haemophagocytic syndromelymphohistiocytosis(especially lymphoma)Macrophage activation syndrome(associated with autoimmune diseases),鉴别诊断,Drugs associated haemophagocytic syndrome,治疗(HLH-2004),治疗选择,pHLH应接受allo-SCT，药物治疗失败/复发的继发性HLH也应考虑；EBV-HLH对VP-16反应好（累积剂量应
9、3g/m2，以免sAML），另一选择是美罗华，以清除EB病毒活化的B细胞，但少数因T细胞过度增殖而无效者，可用阿伦单抗（alemtuzumab）；结缔组织病诱发的巨噬细胞活化综合征（MAS）可选择激素、CsA、IVIG、TNF-a/IL-1/IL-6的抗体或抑制剂；,治疗选择,MA-HLH以淋巴瘤/白血病所致（LA-HLH）最为常见，如PTCL、ALCL、NK/TCL、pre-T/B ALL、AML-M5等（EBV+NK/TCL引起的LA-HLH常见于年轻人，而EBV-B细胞淋巴瘤引起的LA-HLH多见于40岁者）；二线治疗：透析/血浆置换清除细胞因子风暴，其他包括阿伦单抗、antithrombin III、infliximab(anti-TNF antibody，类克)、daclizumab(anti-CD25 antibody)、IL-1/IL-6的抗体或抑制剂。,谢谢！,
