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1、.,1,上海市内分泌代谢病临床医学中心上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科,多发性内分泌腺瘤病（MEN）研究进展,叶 蕾,.,2,提纲,定义及历史临床特点治疗与预后致病基因、分子诊断、靶向治疗分子机制延伸研究,.,3,历史,.,4,.,5,MEN1,.,6,病例,女性，43岁，2004年因反复晕厥6年余入院。病史如下：1987年 停经 PRL200ng/ml溴隐亭治疗1990年 胃溃疡穿孔性胃大部切除，术中发现后腹膜/脊柱旁肿块，病理胰岛细胞瘤1992年 加用赛更啶控制垂体瘤，仍头痛、视物模糊，行经鼻垂体腺瘤切除术1998年4、5月肠吻合口溃疡，2次手术治疗，同年9月行全胃切除术，食道空肠吻
2、合术，行右侧卵巢切除术，病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤2001年随访时发现甲状旁腺腺瘤，行右甲壮旁腺切除术，病理示右甲状旁腺腺瘤2004年入院后确诊多发性内分腺瘤病1型，MEN1基因c.427del AT突变 因低血糖反复发作，行胰腺钩突+十二指肠肿瘤+肝脏肿瘤部分切除术，术后病理示胰岛素瘤（低度恶性），肝脏肿瘤：转移性胃泌素瘤 2009年已失访,生存不详,早期诊断？正确的治疗方式？改善预后？,.,7,MEN1流行病学,人群患病率1/30,000甲状旁腺功能亢进是MEN1最为常见的临床表型，MEN1占其中13%,.,8,2003.5-2014.1年瑞金医院共诊断51例MEN1患者泌尿道结石是最为常
3、见的首发症状，52%,MEN1首发症状,未发表资料,.,9,2003.5-2014.1年瑞金医院共诊断51例MEN1患者共发现131个肿瘤，最常见的肿瘤组分是甲旁腺（29.8%）、垂体瘤（22.9%）和胰岛素瘤（12.2%）,MEN1肿瘤组分,未发表资料,.,10,MEN1-甲旁亢,最早的发病年龄8岁，40岁前95%患者表现出甲旁亢大部分无症状，或者表现为高钙血症、尿路结石、骨代谢异常、乏力等,.,11,MEN1-甲旁亢治疗原则,手术指征：血钙3.0mmol/L，尿路结石，代谢性骨病手术原则：全切或者3.5个腺体切除，原位或前臂种植同时切除胸腺不推荐微创手术,.,12,1/3患者有腺垂体肿瘤，
4、5%散发腺垂体肿瘤患者患有MEN160%泌乳素瘤，15%GH瘤伴或者不伴PRL分泌，20%无功能瘤，5%ACTH瘤PRL瘤是MEN1第三常见的肿瘤，比散发瘤更大，药物反应更差GH瘤表现同散发瘤,MEN1-腺垂体肿瘤,.,13,10%MEN1发病，10%的胰岛细胞瘤是MEN1临床表现和定性诊断：低血糖三联症定位：生长抑素受体扫描、术中超声、选择性动脉插管钙刺激静脉采血(artery stimu-lating and venous sampling,ASVS)、术中血糖/胰岛素监测治疗：手术、二氮嗪、生长抑素,MEN1-胰岛素瘤,.,14,MEN1-胃泌素瘤,40%MEN1发病，25%的Zolli
5、nger-Ellison syndrome是MEN1症状包括腹泻、食管反流，消化道溃疡等诊断包括空腹血清胃泌素升高，secretin刺激实验胃泌素水平升高114 pmol/L(200 pg/mL)以上胃镜和超声胃镜可以评估溃疡和肿瘤发生情况发病年龄早于散发病例10年，20%患者出现远处转移，以肝脏为主，肝脏转移患者5年生存率50%因为多灶性和局部转移，手术难以治愈内科治疗包括氢离子泵抑制剂和生长抑素类似物，但需要定期随访,.,15,治疗目标：手术治愈有症状的功能性肿瘤术前充分评估手术范围非转移性胃泌素瘤可以考虑手术治疗，转移性肿瘤建议内科治疗或者局部手术，不建议Whipple胰十二指肠切除。内
6、科治疗包括离子泵抑制剂以及定期内镜监测。对于大于1cm或者生长迅速的无功能肿瘤可行手术治疗。肿瘤应该由有经验的病理专家进行TNM分期。不能手术/转移肿瘤可以选用生长抑素、化疗或者酪氨酸激酶受体抑制剂（如索坦或者依维莫司）等,MEN1-肠胰内分泌肿瘤治疗,.,16,MEN1-预后,51例MEN1，中位随访时间56个月，7例死亡,未发表资料,.,17,MEN1定位克隆,1997 Science,.,18,MEN1基因突变总结,.,19,Hum Mutat 31:E1089E1101,2010(90),MEN1诊断,.,20,MEN1-基因筛查,价值：帮助临床诊断、早期诊断、发病前诊断、排除疾病对象
7、：临床确诊：两个以上MEN1肿瘤或者一个肿瘤加阳性家族史疑诊：40岁前多发甲旁腺腺瘤、复发性甲旁亢、胃泌素瘤及 多发胰岛素瘤、两个不典型MEN1肿瘤（如甲旁和肾上腺）MEN1患者的一级亲属时机：越早越好，在临床筛查之前,上海市内分泌代谢病研究所基因检测实验室联系人：叶蕾 邮箱：,2012JCEM,.,21,MEN1-临床筛查,对象：所有临床疑诊患者及确定的基因突变携带者,2012JCEM MEN1诊治指南,.,22,MEN1是抑癌基因,Multiple endocrine neoplasia type 1(MEN-1)is a predisposition to hyperplasia of
8、the parathyroid glands,and to hyperplasia or tumours of the anterior pituitary and the endocrine pancreas,and is inherited as an autosomal dominant trait.Here we map the MEN-1 locus to chromosome 11 by family studies,and demonstrate tight linkage with the human muscle phosphorylase gene.By comparing
9、 constitutional and tumour tissue genotypes of insulinomas from a pair of brothers who had inherited MEN-1 from their mother,we have shown that oncogenesis in these cases involves unmasking of a recessive mutation at this locus.,.,23,抑癌基因与肿瘤发生,.,24,11q13,11q13,MEN1肿瘤存在MEN1位点LOH,PBMC 胰岛细胞瘤 胃泌素瘤,Jiang
10、 XH et al.Endocr-Relat Cancer 2007,.,25,Ins400,Gas400,Par400,二次打击使Menin蛋白表达缺失,Jiang XH et al.Endocr-Relat Cancer 2007,.,26,Menin缺失通过激活Wnt/-catenin信号通路促进MEN1肿瘤发生,-catenin,-catenin,细胞浆,细胞核,P,Menin缺失,-catenin,-catenin,Wnt通路激活,-catenin敲除,Wnt通路失活,TCF4,野生型,Men1敲除,Men1/-catenin双敲除,Men1敲除,micro PET-CT,肿瘤大体照
11、片,-catenin核内聚集,Menin缺失致-catenin核内聚集，Wnt通路激活，肿瘤发生MEN1肿瘤小鼠敲除-catenin，Wnt通路失活，抑制肿瘤形成,MEN1肿瘤发生新机制,Mol Cell Biol 2009,.,27,病例,女性，43岁，2004年因反复晕厥6年余入院。病史如下：1987年 停经 PRL200ng/ml溴隐亭治疗1990年 胃溃疡穿孔性胃大部切除，术中发现后腹膜/脊柱旁肿块，病理胰岛细胞瘤1992年 加用赛更啶控制垂体瘤，仍头痛、视物模糊，行经鼻垂体腺瘤切除术1998年4、5月肠吻合口溃疡，2次手术治疗，同年9月行全胃切除术，食道空肠吻合术，行右侧卵巢切除术，
12、病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤2001年随访时发现甲状旁腺腺瘤，行右甲壮旁腺切除术，病理示右甲状旁腺腺瘤2004年入院后确诊多发性内分腺瘤病1型，MEN1基因c.427del AT突变 因低血糖反复发作，行胰腺钩突+十二指肠肿瘤+肝脏肿瘤部分切除术，术后病理示胰岛素瘤（低度恶性），肝脏肿瘤：转移性胃泌素瘤 2009年已失访,生存不详,早期诊断？正确的治疗方式？改善预后？,.,28,MEN2,.,29,病例,女，41岁，1999年开始间断出现腹泻与便秘相交替，后因黑便入院检查时发现CEA升高，查胃镜、肠镜提示慢性炎症改变，对症治疗后症状好转，但CEA水平仍高。2000年7月因“乏力、咽部不适伴哽噎感
13、”入当地医院检查，发现双侧甲状腺肿块。2000年11月行甲状腺全切术，术后病理示甲状腺髓样癌1个月后行右颈部淋巴结清扫术2001年11月于瑞金医院诊为MEN22010年左乳癌改良根治术及右乳部分切除术3月后后腹腔镜下左肾上腺肿瘤切除术，术后病理肾上腺嗜铬细胞瘤,患者可否早期诊断？应该如何治疗？如何随访？,.,30,MEN2-分类,.,31,MEN2流行病学,人群患病率1/30,000MEN2A,80%;MEN2B,5%;FMTC,15%,.,32,MEN2就诊原因,2002-2013年瑞金医院53个家系135例患者分析，先证者MEN2A45例，MEN2B8例甲状腺肿物是最常见就诊原因,瑞金医院
14、未发表资料,.,33,MEN2-肿瘤组分,62.2%以甲状腺髓样癌为首发，35.8%以嗜铬细胞瘤为首发98%发生髓样癌，69.8%患者并发髓样癌与嗜铬,*p0.01,瑞金医院未发表资料,.,34,甲状腺髓样癌,Neuroendocrine tumorDerived from thyroid parafollicular C cellProduces calcitonin(CT)and carcinoembryonic antigen(CEA)Useful as serum markersPredominant in the upper 1/3 of the lobe,Calcitonin St
15、aining of C cells,.,35,血清降钙素的诊断意义,血清降钙素100pg/ml可诊断甲状腺髓样癌50100pg/ml髓样癌风险25%，2050pg/ml风险8.3%,2007 JCEM 92:450-455；Clinics 2009,.,36,血清癌胚抗原,67.5%患者同时有血清癌胚抗原升高，其中4例早于降钙素升高36例初诊髓样癌，术前降钙素989.411340.29（85.16-7780pg/ml），癌胚抗原47.4760.52（1.47-254.44ng/ml）,降钙素,癌胚抗原,未发表资料,.,37,Clinics 2009,血清降钙素升高的非髓样癌因素,.,38,高钙
16、刺激实验,目的:鉴别甲状腺髓样癌以外原因引起降钙素升高方法:实验前禁食4小时以上，输前埋置静脉留置针，葡酸钙2.5mg/Kg 以每分钟10ml静脉推注，实验前0 min及输完第2，5，15，30 min采血，分别测降钙素、癌胚抗原、降钙素原、PTH、血钙、血磷判定：男性：基础降钙素68pg/ml,激发544pg/ml，MTC 基础降钙素8pg/ml,激发192pg/ml，CCH 或MTC 女性：基础降钙素26pg/ml,激发79pg/ml，MTC 基础降钙素10pg/ml,激发55pg/ml，CCH 或MTC,.,39,高钙刺激实验,Basal Ct=10-100pg/ml(N=4):,未发表
17、资料,.,40,Thyroid 2009 21:1199,甲状腺结节常规检测血清降钙素？,仍有争议荟萃分析 N=71948个甲状腺结节，发现MTC 280例 0.39%,.,41,甲状腺髓样癌治疗,早期手术治疗，甚至预防性甲状腺切除术式：甲状腺全切+中央组淋巴结切除+/-颈侧区淋巴结清扫晚期髓样癌可选用酪氨酸激酶抑制剂治疗 范德他尼 EGFR/VEGFR2/RET 卡博替尼 VEGFR2/MET/RET,Roman et al.Cancer(2006)vol.107,pp.2134-42,.,42,甲状腺髓样癌预后因素,129例患者就诊时已存在或既往手术病理证实为甲状腺髓样癌，发生远处转移11
18、例，转移部位：肺5例，肝脏3例，骨3例，死亡6例，肿瘤进展的危险因素如下,未发表资料,.,43,MEN2-嗜铬细胞瘤,64例存在肾上腺嗜铬细胞瘤，其中双侧病灶49例，恶性嗜铬细胞瘤4例，2例发生肺部转移。死亡7例，其中5例死于高血压脑卒。治疗原则：髓样癌伴嗜铬，应先行嗜铬切除术。,双侧嗜铬细胞瘤,右肺近膈面转移灶,未发表资料,.,44,MEN2-甲状旁腺功能亢进,患甲状旁腺瘤13例，均为MEN2A患者，血钙中位数2.605mmol/l（2.14-2.9），PTH中位数 173.49 ng/ml（92.9-349.7）。12/13例患者行甲状旁腺次全切除术（术中探查所有4个甲状旁腺，切除3个半）
19、，术后血钙及PTH均降至正常。,未发表资料,.,45,MEN2-治疗原则,.,46,Adapted from:Drosten&Putzer,Nature Clinical Practice Oncology 3:564(2006),1993RET,1987Chromosome 10,1990Centromere,1993500 kb Region,The RET proto-oncogene encodes a trans-membrane receptor tyrosine kinase(RTK),MEN2致病基因的发现历程,.,47,REarranged during Transfecti
20、on(RET),Gene has 21 exonsAlternative splicing makes 3 isoforms Receptor tyrosine kinase,expressed in neural crest derived cellsEssential for development:Enteric nervous systemsKidneyInactivating mutations cause Hirschsprung disease(HSCR)Activating mutations cause cancer,like MTC,Adapted from:Drosten
21、&Putzer,Nature Clinical Practice Oncology 3:564(2006),.,48,Normal Activation of RET,Adapted from:Drosten&Putzer,Nature Clinical Practice Oncology 3:564(2006),.,49,Receptor activated,Dimerization,Autophosphorylation,Activation of Signaling Pathways,Ligand Binds Co-Receptor,Constitutive Activation of
22、Mutant RET,Unregulated Growth and Survival,CCH,MTC,Genetic Mutation,Genetic Mutation,Adapted from:Drosten&Putzer,Nature Clinical Practice Oncology 3:564(2006),.,50,RET 基因突变与临床表型高度相关,Note:In addition to these missense mutation there are 6 reported deletion mutations occurring in the Cysteine rich reg
23、ion,.,51,NRE 2011,不同突变位点髓样癌的最早发病年龄,Cys630Arg:12 monthCys634Tyr:10 monthMet918Thr:2 month,.,52,NRE 2011,不同突变位点髓样癌的最早转移年龄,Met918Thr:3 month,.,53,MEN2-RET测序结果,87.3%为634位点突变，ATA风险分级C级，最小发病年龄13岁。5.6%为918位点突变，ATA风险分级D级，最小发病年龄16岁。,Clinical Endocrinology 2007,.,54,MEN2-基因筛查,价值：帮助临床诊断、早期诊断、发病前诊断、排除疾病对象：所有C细胞
24、增生、甲状腺髓样癌、MEN2病史的患者所有MEN2/FMTC家族史的患者，MEN2B患者应该在出生后立即进行，MEN2A患者应该在5岁之前进行所有胚系RET基因突变患者的一级亲时机：在临床筛查之前,上海市内分泌代谢病研究所基因检测实验室联系人：叶蕾 邮箱：,2009 ATA甲状腺髓样癌治疗指南,.,55,病例,女，41岁，1999年开始间断出现腹泻与便秘相交替，后因黑便入院检查时发现CEA升高，查胃镜、肠镜提示慢性炎症改变，对症治疗后症状好转，但CEA水平仍高。2000年7月因“乏力、咽部不适伴哽噎感”入当地医院检查，发现双侧甲状腺肿块。2000年11月行甲状腺全切术，术后病理示甲状腺髓样癌1个月后行右颈部淋巴结清扫术2001年11月于瑞金医院诊为MEN22010年左乳癌改良根治术及右乳部分切除术3月后后腹腔镜下左肾上腺肿瘤切除术，术后病理肾上腺嗜铬细胞瘤,患者可否早期诊断？应该如何治疗？如何随访？,.,56,谢 谢,.,57,定义及分类,MEN2,MEN1,
