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1、内分泌基础与疾病,内容大纲,内分泌基础功血闭经高催乳素血症PCOS,内容大纲,内分泌基础功血闭经高催乳素血症PCOS,正常月经周期的内分泌调节,下丘脑,垂体促性腺激素释放激素(GnRH),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴(HPOA axis),？,卵巢性激素分泌的周期性变化,正常女性下丘脑-垂体-卵巢轴对排卵及激素分泌的调控机制。,关于月经的相关概念,正常的月经 周期：24-35天 经期：2-7天 平均失血量：20-60ml正常月经的特点NormalAbnormal 持续时间 4-6 days7d 出血量 20-60ml 80ml 周期长短 24-35d
2、35d 平均铁丢失量 16mg,内容大纲,内分泌基础功血闭经高催乳素血症PCOS,常见月经失调的概念：,异常子宫出血（Abnormal uterine bleeding，AUB)器质性功能性月经过多（Menorrhagia）功能性子宫出血（Dysfunction uterine bleeding，DUB),对功血的认识差异,目前国际上对功血的认识尚不一致，对于功血的种类和发生率的报道也有一定的差别美国：没有器质性病变的无排卵性出血；出血来源于子宫内膜，排除器质性病变欧洲：过多的子宫出血（包括经量过大、经期延长或行经周期缩短），排除盆腔疾病、妊娠合并症或全身性疾病因素为了规范诊治，中国大陆已经制
3、订了规范化的功血临床诊疗指南（刊登在2009年3期中华妇产科杂志）,中国,功能性子宫出血临床诊疗指南（中华妇产科杂志，2009.3）功能失调性子宫出血（简称“功血”）是由于生殖内分泌轴功能紊乱造成的异常子宫出血强调其基本的病理生理改变为：中枢神经系统下丘脑垂体卵巢轴（HPOA）的神经内分泌调控异常,功能失调性子宫出血分类,无排卵型功血青春期功血生育期功血绝经过渡期功血,有排卵型功血月经过多经间出血：围排卵期出血黄体功能不全及萎缩不全,功血的发病率,功血发病率：约占妇科门诊的10功血分类比例：无排卵性功血(anovulatory DUB)：约占功血的7080*青春期（20）*生育期*绝经过渡期（
4、50）有排卵型功血(ovulatory DUB)20%30%*排卵期（围排卵期）出血*黄体功能不全及萎缩不全*月经过多,发病机理及临床特点,青春期HPO轴始建青春期来临，但HPO轴尚未发育成熟下丘脑垂体对雌激素的正反馈机制建立不完善，无法诱导垂体的黄体生成素（LH）峰形成，卵巢不排卵,绝经过渡期HPO轴衰退由于卵巢功能衰退，对垂体激素不敏感，卵泡不能发育成熟导致无排卵型功血月经周期开始不规律，提示已开始进入绝经过渡期围绝经期是有排卵与无排卵交替阶段，无排卵周期逐渐增多，最后卵泡耗竭而绝经,子宫内膜止血功能失常的机制,雌激素波动撤退性出血FSH波动引起E波动E降到一定水平（50%）不足以支持内膜
5、增生突破性出血内膜增生达一定厚度,需要更多EE又未能增加,呈相对不足子宫内膜异常组织脆性增加内膜脱落不全内膜修复困难血管结构、功能异常,血管舒缩因子异常子宫内膜合成PGE2PGF2子宫肌层合成PGI2增加(前列环素)凝血与纤溶局部纤维蛋白溶酶激活物质释放增多纤维蛋白溶酶原激活素抑制因子-保持血管稳定性-抑制纤溶活性-抑制子宫血管周围基质降解 组织因子-启动血凝,无排卵功血的病理生理,卵巢中有卵泡发育，可以分泌雌激素，但无排卵，缺乏孕激素；内膜受单纯雌激素长期刺激而增生；当内膜到一定厚度，雌激素水平相对不足，引起突破性出血；当卵泡闭锁，雌激素水平下降；子宫内膜失去雌激素支持，产生不规则脱落而出血
6、；出血不易停止，易发生继发性贫血。,内膜增生症,简单型增生过长(Simple hyperplasia)复杂型增生过长(Complex hyperplasia)不典型增生过长(Atypital hyperplasia),无排卵型功血-临床特点,多见：70-80%；多发生于青春期和围绝经期；停经数周或数月，继之发生大量出血不止；月经周期紊乱；子宫长期淋漓出血；常有贫血；BBT单相,无排卵功血比较,类型 时间 病因 卵泡青春期 初潮后 生殖轴反馈调节 有生长 12年 机制未成熟（正）无排卵生育期 短期 应激干扰 长期 病理因素 围绝经期 绝经前 卵巢功能衰退 卵泡发育 对中枢反应下降 夭折,排卵型功
7、血-发生机理,黄体功能不全及萎缩不全 黄体期孕激素分泌不足或黄体过早衰退-子宫内膜分泌反应不良导致黄体期出血；或黄体萎缩过程延长导致子宫内膜不规则脱落围排卵期出血 排卵前血内雌激素水平下降过多，或内膜对雌激素波动过度敏感，或一批发育中的卵泡夭折引起血雌激素波动所致月经过多：子宫内膜局部调控的异常内膜局部纤维蛋白溶解的亢进内膜局部PGI2/TXA2比例失衡，造成血管扩张血小板聚集受抑制，止血功能受到影响,有排卵型功血-临床特点,多发生于育龄期妇女可分辨月经周期，月经周期短、月经频发黄体功能不足贫血发生率低BBT双相,功血的诊断,诊断依据,病史临床表现体格检查辅助检查,“You must excl
8、ude all organic causes first!”,诊断要点,除外器质性疾病全身性疾病:再障、血小板减少等异常妊娠或妊娠并发症生殖道感染：PID、子宫内膜炎等生殖道肿瘤：子宫内膜癌、宫颈癌等性激素类药物、避孕器使用判断有无排卵BBT出血前59d测定孕酮水平适时取内膜进行病理检查确定出血模式不规则出血经间出血,诊 断 流 程,功血的治疗,DUB的治疗,目标止血防止复发：调整周期有生育要求者诱发排卵纠正功血引起的并发症贫血治疗,用药依据出血量出血类型子宫内膜厚度全身状况,无排卵型功血的治疗目标,青春期功血：目标：止血、调整周期、促进排卵围绝经期功血：目标：止血、调整周期、防治内膜增生过长
9、,止血,药物止血性激素孕激素雌激素复方短效口服避孕药止血药：如妥塞敏、立止血NSAIDsGnRHa手术止血：刮宫,止血-性激素,内膜脱落法目的：子宫内膜全部脱落后再次生长止血，故亦称药物刮宫法。方法：黄体酮20mg/日,IM,3天;或MPA8-10mg/d,7-10天注意：黄体酮并非止血药，反复使用将撤退出血不止适用于全身情况好，血红蛋白不低于9g/dl方可使用,止血-性激素,内膜修复法适于：子宫内膜较薄者给予足量雌激素，使部分脱落的子宫内膜增殖生长，使所有子宫内膜处于同步增殖的水平戊酸雌二醇（E2V）3mg5mg或结合雌激素（CEE）1.25mg2.5mg，86小时一次苯甲酸雌二醇2mg，每
10、48小时肌肉注射一次血止3天后按每三天减量不超过1/3的方法递减至血红蛋白允许时，孕激素撤退,补佳乐止血方法,单雌激素止血：适用于雌激素水平低下，内膜较薄的青春期功血 补佳乐4-6mg q8h po；血止3天后减量，所减剂量不超过原剂量的1/3，每3天减1/3量直至维持 量12mg；维持量治疗直至血止后20天，当Hb提高至90g/l以上可加用 孕激素撤退停药，同时补铁以纠正贫血,20,常用雌激素的换算关系,补佳乐（戊酸雌二醇）2mg乙烯雌酚0.5mg孕马雌酮(倍美力）0.625mg,止血-性激素,内膜萎缩法：适于:EN较厚,血色素低或一般状况较差不宜行黄体酮撤退止血者方法：第三代口服避孕药：达
11、英-35、优思明等2-4片/d3天，减量2片/d3,减量1片/d，共20+天左右，血色素正常时，停药来月经3片/天7d;2片/天7d;1片/天7d孕激素：如炔诺酮6-8#，q6h-q8h；血止后可逐渐减量维持，连续20+天，,止血刮 宫,最有效的止血方法围绝经期功血首选止血原理：刺激修复,调整周期止血后治疗,后半周期：孕激素 D15天起使用孕激素，连用1014天，酌情用36个周期雌、孕激素联合 止血用药撤退性出血后，周期性使用口服避孕药3-6个周期雌、孕激素序贯法 内源性雌激素水平不足者，可用雌、孕激素序贯法,绝经过渡期无排卵功血-需注意,绝经过渡期：内膜病变高发年龄段详细询问前次诊断性刮宫病
12、理结果，必要时再次诊刮如为初次发病，可先用内分泌方法治疗内膜脱落法内膜萎缩法发病时间长、超声显示内膜过厚及不均质等现象者，可先行诊刮，排除内膜病变,排卵型功血的治疗,促卵泡发育卵泡期低剂量雌激素：倍美力0.625mg，d5开始5-7d有生育要求，用克罗米酚可改善黄体功能。健黄体功能补充孕激素：如MPA：10mg,10-14d；或达芙通10-20mg,10-14d黄体功能刺激疗法：BBT上升后，HCG1000-2000u，隔日，im,5d促LH峰形成：卵泡成熟后，HCG5000-10000u，im,月经过多的治疗,药物治疗（一线治疗）要求避孕者内膜萎缩治疗左诀诺孕酮宫内释放系统（曼月乐）孕激素内
13、膜萎缩法 COC无避孕要求或不愿激素治疗者止血药：如妥塞敏非甾体类抗炎药：如消炎疼手术治疗：内膜去除术或子宫全切,药物治疗-激素,孕激素口服全周期（d5-25）:用于血液系统疾病、肌瘤、腺肌症、特发性月经过多等含孕激素IUD曼月乐复方口服避孕药：妈富隆、达英35等，d5-25*月，适应症同孕激素全周期丹那唑和孕三烯酮*3-6月GnRHa：d1，一次/28天,药物治疗止血药,用于激素止血的辅助治疗抗纤溶药物氨甲环酸(妥塞敏):1-1.5g,tid,po氨基己酸：0.5mg,tid,po 或 2g,iv促凝立止血（血凝酶）：1KU，st，im维生素 4mg，tid,po,药物治疗-非固醇类抗炎药,
14、非固醇类抗炎药，可使月经量减少25-30%氟灭酸：0.2g,tidMefenamic acid 0.5g,tid,不同药物治疗月经过多的疗效比较,OLeary AJ，et al.Rev Gyn Practice.2005,5:159-165,子宫内膜去除术,适应症有排卵型月经过多药物治疗无效、或不能耐受药物治疗、或有药物应用禁忌的严重子宫出血不愿行子宫切除术子宫12周，宫腔14cm必要条件：无生育要求除外内膜恶性病变和子宫不典型增生及复杂性增生,全子宫切除术,适应症：药物治疗疗效不佳或不宜用药无生育要求，尤其是年龄较大、不易随访者病理诊断为癌前期病变或癌变者,内膜增生症药物治疗,常规治疗：简单
15、型增生过长孕激素后半周期治疗，连续3-6个月，诊刮复查疗效甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮复杂型增生过长孕激素全周期治疗，连续3-6个月，诊刮复查疗效甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、口服避孕药不典型增生过长大剂量孕激素连续治疗3-6个月,诊刮复查疗效如甲羟孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮等,内容大纲,内分泌基础功血闭经高催乳素血症PCOS,诊 断 标 准-定义,原发性闭经：16岁有第二性征未初潮，14岁无第二性征亦无初潮。发生率低。往往由于遗传学原因或先天发育缺陷引起。继发性闭经：月经来潮后再停经3-6个月以上。发生率高。原因排列：下丘脑垂体卵巢子宫。生理性闭经:青春期前妊娠哺乳绝经后,发病原因,发病原因,发病
16、原因,病 因 诊 断,一、病史的采集：初潮年龄、第二性征、月经周期、经期、经量等。有无产后大出血、产后无乳。精神因素、环境改变、体重增减、剧烈运动、各种疾病及用药史等。二、体格检查：体格生长发育情况，第二性征发育情况，妇科检查内外生殖器官三、功能试验：孕激素试验，雌孕激素试验四、内分泌检查：卵巢（性激素浓度测定），测FSH、LH、PRL，GnRH兴奋试验）,肾上腺皮质功能检查，甲状腺功能检查，其他垂体激素，胰岛功能检查五、其它辅助检查：盆腔超声检查，染色体检查，子宫输卵管造影，腹腔镜检查，宫腔镜检查，CT,MRI,自身免疫抗体测定,药物撤退试验,孕激素试验：黄体酮肌注，20mg/天，共5天，或
17、口服甲羟孕酮（安宫黄体酮）10mg/天，共5天，停药3-7天撤退性出血，属阳性反应，说明子宫内膜受过体内一定量的雌激素水平影响，属于度闭经；如无出血，说明体内雌激素水平过低或子宫内膜病变，应行雌、孕激素序贯试验。雌、孕激素序贯试验：每天口服补佳乐2mg或倍美力1.25mg，共20天，最后10天加服达芙通20mg或安宫黄体酮10mg/天，停药3-7天撤退性出血，属阳性反应，说明子宫内膜反应正常，闭经是由于卵巢或以上环节有问题。如无反应，为阴性，应重复试验，再度阴性，说明子宫内膜病变或缺如，属于度闭经。,病史与查体，除外妊娠，假性闭经,阴性,阳性（I度闭经）,阳性（II度闭经）,孕激素试验,阴性,
18、子宫性闭经,血PRL测定,高PRL性闭经,正常,血LH,FSH,E2,T测定,LH,FSH，E2,GnRH试验,雌孕激素试验,正常,下丘脑性闭经,低下,垂体性闭经,LH,FSH T,PCOS,CAH,FSH E2,卵巢性闭经,CT或MRI,B超,腹腔镜，染色体,闭经的治疗,一般处理：体质治疗 1、精神安慰和情绪疏导 2、饮食调节 3、体育锻炼对因治疗,治疗,治疗,补佳乐在闭经中的应用,卵巢功能减退或下丘脑性，垂体性，卵巢性闭经（人工周期）补佳乐 12mg/天 x 21天 安宫黄体酮46mg/天 x 后10天停药第8天开始第二周期的治疗,同时停药7天,内容大纲,内分泌基础功血闭经高催乳素血症PC
19、OS,高催乳素血症的定义(Definition),高催乳素血症（hyperprolactinemia）:各种原因所致外周血中催乳素水平的异常升高，一般认为PRL高于30ng/ml或880-1000mIU/L.闭经溢乳综合征(amenorrhea-galactorrhea syndrome)过高的催乳素，直接作用于乳腺细胞受体，刺激乳汁生成及分泌。同时，过多的催乳素经反馈作用于下丘脑相应受体，经一系列介质的作用，抑制垂体促性腺激素的分泌而引起不排卵及闭经。,催乳素过高对受孕的影响,大部分的病人不孕。催乳素 造成男、女性的Hypogonadism 影响正常GnRH的脉冲式释放，进而影响了 FSH
20、和 LH的分泌，但垂体对于外来 GnRH的刺激仍是正常反应。影响卵泡的成熟，它能直接作用在卵巢上，抑制了颗粒细胞的合成，影响卵泡的生长与成熟。影响黄体功能，造成黄体缺损，此一说法仍有争议。,高催乳素血症的原因(Etiology),（一）生理性(physiologic)：1.睡眠(sleeping)2饮食(eating)3运动与精神应激时(sports and stress)4性交时，刺激乳头，胸部刺激及大手术麻醉后(sucking,operation et al)。,（二）药物性儿茶酚胺耗竭剂(antidepressants)雌激素及避孕药(estrogen and contraception
21、)鸦片类药物(opiates)抗胃酸药(H2 receptor blockers)抗高血压药（-methyldopa,Reserpine）麻醉药三环类抗抑郁（Tricyclic antidepressant）止吐药,高催乳素血症的原因(Etiology),1下丘脑(organic hypothalamic/stalk disorder)：下丘脑及邻近部位的肿瘤压迫第三脑室，下丘脑炎症或破坏性病变，头部外伤引起的垂体柄断裂。影响PIF输送，导致PRL生高。2.垂体(organic pituitary disorder)：垂体瘤，GH瘤：主要分泌GH和促肾上腺皮质激素（ACTH）者，常会分泌 pr
22、olactin。催乳素瘤（prolactinoma）：50%催乳素过高症的女性有催乳激素瘤，特别是 prolactin100ng/ml，可能性很高。150ng/ml时几乎都有催乳激素瘤 空泡蝶鞍症：先天或后天（手术或放射线）性的因素，造成 蝶鞍隔膜的缺损-蛛网膜下腔空间向 鞍内及鞍空间延伸（herniation），于是压迫到其内的垂体也引起了 蝶鞍内空间变大，通常垂体功能正常，但催乳素过高。3外周(outer)：原发性甲状腺功能低下【因TRH上升，而TRH促进Prolactin分泌中度(90 ng/ml)】，肾功能不全，异位PRL分泌，多囊卵巢综合征(PCOS)。4特发性高催乳素血症(idio
23、pathic)慢性乳部神经受刺激胸部手术/创伤/带状孢疹,（三）病理性(pathologic),高催乳素血症对下丘脑垂体卵巢轴功能的影响(Affect on HPOA),高催乳素血症的中枢作用(to hypothalamus and pituitary)：通过短路反馈影响下丘脑多巴胺神经元的分泌率，激活-内啡肽神经元活性，从而抑制促性腺激素(GnRH)的合成与释放，使促性腺激素水平降低，脉冲分泌将减弱，雌激素正反馈作用消失，引起无排卵,高催乳素血症对卵巢的作用(to ovary)：作用于卵巢局部PRL受体，减弱或阻断卵巢对促性腺激素的反应，抑制卵泡的发育与成熟，不能形成排卵前的雌激素高峰及LH
24、峰，并抑制FSH诱导的雌激素的生成、抑制LH诱导的孕酮生成。,临床症状(Clinical Features),（一）激素分泌过度的症状(endocrine syndrome)：1、催乳素分泌过度：月经紊乱及不育(menstrual disfunction)低雌激素状态(hypogonadism)异常催乳(galactorrea)多毛(hirsutism)。2、生长激素(GH)分泌过度：巨人症或肢端肥大症(acromegaly)。ACTH分泌过度可引起皮质醇增多症。TSH分泌过度可引起甲亢(hyperthyroidism)。,（二）肿瘤压迫症状(Tumor-mass effects)：1、激素分
25、泌减低(hypopituitarism)：如GH分泌减低引起低血糖(hypoglycemia)，Gn分泌减低引起闭经(amenorrhea)，压迫垂体后叶引起抗利尿素分泌减低可引起尿崩症。2、神经症状(neurologic)：头痛(headache)，双颞侧视野缺损或视力障碍(Chiasmal syndrome)，复视或斜视，肥胖、嗜睡、食欲异常，肥胖、嗜睡、食欲异常肥胖、嗜睡、食欲异常剧烈头痛(disturbances of thirst,appetite,sleep)，恶心，呕吐，突然失明，甚至昏迷。,辅助检查：,（一）实验室检查(Lab)1血PRL水平测定取血时间应在上午9一11点。确定
26、高催乳素血症的标准为30ngm1或880mIUL。2血LH、FSH、水平测定可正常或偏低。3其他内分泌腺功能检查:甲状腺功能,肾上腺功能,血GH水平。4.功能试验(function test)(1)兴奋试验(stimulation)：1)TRH试验：2)氯丙嗪试验：(2)抑制试验(suppression)左旋多巴试验（二）影像学检查(Radiologic):PRL值100ngm1时，应该首先行蝶鞍CT检查，MRI对视交叉，与垂体瘤的关系，以及病变是否侵犯海绵窦等的细微分辨效果更好。MRI检查不需造影剂，不接触放射线，妊娠期可采用。空泡蝶鞍的发现以MRI最为准确。（三）视野检查(Visual f
27、ield)：视野检查对确定垂体瘤的大小及扩展部位是简单、低廉、有价值的检查.,高催乳素血症的治疗(Treatment),药物治疗降催乳素药物的种类及疗效(drug)溴隐亭(Bromocryptine，CBll54)：是一种半合成的麦角胺碱衍生物。非特异多巴胺促效剂，可以兴奋多巴胺D2受体，也作用于多巴胺D1受体。能有效地抑制催乳素的合成分泌。剂量可为1。25一15mgd，分3次服用，一般从小剂量开始，随餐同服，逐渐加至足量。溴隐亭长效注射剂(ParlodelLAR)，50100mg，每28天注射一次。甲磺酸硫丙麦角林(pergolide mesylate)：即甲磺酸培高利特，是一种新的长效麦角
28、类多巴胺能受体激动剂。起始剂量2550ugd，酌情每两周调整一次剂量，极量为150ugd。诺果宁(norprolac)：诺果宁是选择性特异多巴胺D2促效剂。剂量每日O075mg，睡前顿服，适用于PRL大腺瘤、对溴隐亭耐药或不能耐受的高催乳素血症患者。维生素B6的协助作用：维生素B6(pyridoxine)在下丘脑多巴胺合成过程中，起辅酶的作用，对多巴胺促效剂的治疗有协同作用。剂量200-600 mg/天，可长期服用。中药生麦芽汤(chinese traditional medicine),降催乳素药物的问题溴隐亭耐药：Pellegrini证明可能存在腺瘤细胞多巴胺能调节机制不足、D2受体减少或
29、有受体后缺陷存在。对此类患者可使用非麦角类多巴胺促效剂的药物如诺果宁等。停用溴隐亭的反跳及处理：对这类患者应排除垂体肿瘤增大。大部分患者须重复服用溴隐亭治疗。妊娠期间的多巴胺促效剂的使用：正常的垂体在怀孕时本就会增大，怀孕中1.6%的 microadenoma会变大。15 35 的 macroadenoma 会变大，一般在确定妊娠后即停药。溴隐亭治疗对胎儿无害，分娩后也可哺母乳。巨催乳素瘤必须治疗至肿瘤萎缩至蝶鞍内。怀孕则治疗可暂停。怀孕期间是否需要追踪仍有争议-突发性的急性上扩张很少发生且不可预测，但通常还是会在中、晚孕期做视野检查，若有怀疑，经MRI确定后要回复多巴胺激动剂的治疗（溴隐亭一
30、直使用到怀孕为止，怀孕如果有头痛或视觉障碍的就必须评估重新使用。）,高催乳素血症的治疗(Treatment),高催乳素血症的治疗(Treatment),手术治疗(surgery)手术方式多采用经额路及经蝶窦方法(Cushing法)。放射治疗(radiotherapy)垂体瘤的放疗有常规超高压照射、重粒子照射和核素植入性照射三种放射总剂量通常4555Gy，4.55.5周内完成，分次剂量不超过2适用于药物治疗不能坚持或耐受、不愿手术或因年老体弱及伴其他疾病不宜手术者。定期随访(follow up)促进卵巢功能的恢复(ovulation)常规促排卵治疗用克罗米芬(c1omiphene，CC)50一150mgd，也可使用tanloxifen(三苯氧胺)2040mgd，用法同克罗米芬。可用外源FSH及LH替代治疗，促进卵泡发育成熟，并用HCG诱发排卵。,内容大纲,内分泌基础功血闭经高催乳素血症PCOS,请听下回分解，先休息片刻！,
