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1、年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤诊治,弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型,美国NHL亚型分布,中国NHL亚型分布,American Journal of Hematology,Vol.90,No.9,September 2015,Am J Clin Pathol 2012;138:429-434,DLBCL国际预后指数(IPI)与预后,IPI不良危险因素年龄超过60岁LDH超过正常水平PS1Ann Arbor分期为III/IV期淋巴结外病灶1处*,年轻中高危，高危患者的完全缓解率差，5年总生存率低,International NHL Prognosis Facto
2、rs Project,N Engl J Med,1993Sehn LH,et al.Blood,2007,aaIPI不良危险因素(年龄60岁)LDH超过正常水平PS1Ann Arbor分期为III/IV期,调整的IPI(R-IPI),Sehn LH,et al.Blood.2007;109:1857-1861.,！,美罗华时代我们应该更关注哪些患者？,Tilly H,et al.Annals of Oncology.2012;23(Supplement 7):vii78vii82,aaIPI分层,证据来源,推荐级别,推荐方案,推荐方案,推荐级别,证据来源,年龄分层,-,年轻高危患者治疗方案尚未
3、达成共识,策略,多药联合或增加化疗药物剂量/密度增加利妥昔单抗的密度序贯自体造血干细胞移植巩固治疗,Cunninghan D,et al.Lancet 2013;381:1817,LNH03-6B:R-CHOP-14 vs R-CHOP-21,(PFS),(OS),R-CHOP-14 vs R-CHOP-21基于IPI的亚组分析,Cunninghan D,et al.Lancet 2013;381:1817,R-CHOP-14相比R-CHOP-21并未显著提高高危(IPI=3-5)患者PFS和OS,丹麦的回顾性研究:显示RCHOEP改善了年轻中高危患者的预后,PFS,OS,RCHOEP vs
4、RCHOP COO分型的影响,2004-2012 丹麦 245位年轻高危DLBCL患者接受 RCHOP vs RCHOEP；根据Hans进行COO分型，结果显示RCHOEP仅仅在GCB患者中显著提高PFS和OS，而在Non-GCB中则并没有看到PFS和OS的提升,Leukemia 56(7):20392046,RCHOEP14 vs.R-MegaCHOEP14治疗年轻高危侵袭性B-NHL：DSHNHL 2002-1,2003-2009年306例年轻中高危和高危DLBCL130例8 x CHOEP-14+6 x R132例4 x Mega-CHOEP+6 x R之后进行ASCT,R-MegaCH
5、OEP耐受性差，非血液学毒性强,3年EFS和PFS无显著性差异，但R-CHOEP-14组3年OS显著优于R-MegaCHOEP,EFS,PFS,OS,R-CHOEP-14,R-MegaCHOEP,R-CHOEP-14,R-MegaCHOEP,R-CHOEP-14,R-MegaCHOEP,DSHNHL 2002-1:结论,R-CHOEP-14 治疗组3年 EFS 69.5%,PFS 73.7%，OS 84.6%；相比R-CHOEP-14，R-MegaCHOEP耐受性差，不良反应较重R-MegaCHOEP未能对年轻高危DLBCL显示出优越性R-CHOEP-14可以改善年轻中高危患者的预后，不良反应
6、能耐受，可作为一线治疗方案,Schmitz et al.ASH 2009;Abstract 404,R-HCVAD/R-MA 在年龄45岁的高危DLBCL中显示较好生存结果,R-HCVAD/R-MA:Rituximab plus hyperfractionated cyclophosphamide,vincristine,doxorubicin and dexamethasone(R-HCVAD)alternating with rituximab,high-dose methotrexate,and cytarabine(R-MA)RCHOP:Rituximab,cyclophosphami
7、de,doxorubicin,vincristine and prednisone,British Journal of Haematology,2013,163,611620,R-HCVAD/R-MA相比RCHOP并没有提高所有高危患者的PFS和OS但在年龄45岁的高危DLBCL患者中，R-HCVAD/R-MA显示出非常不错的疗效R-HCVAD/R-MA在年龄45岁患者中毒性太大作者最终推荐R-HCVAD/R-MA仅用于临床试验,R-DA-EPOCH方案可提高 高中危 患者生存：CALGB 50103,69例年龄：23-83岁，中位58岁CR：84%；PR：15%,Wilson WH,et
8、al.Haematologica.2012;97:758,低危/低中危 87%高中危 92%高危 54%,低危/低中危 85%高中危 85%高危 43%,低危/低中危 95%高中危 92%高危 43%,PFS,EFS,OS,2015 ASH:R-DA-EPOCH基础上加上R-HMA在高危DLBCL中显示不错的结果,4个中心，33例初治DLBCL,中位年龄 55岁(27-76);年龄 60y/60y 50%/50%;IPI:48%高中危，52%高危；R-DA-EPOCH,R-HMA(R 375 mg/m2 d1,MTX 1000 mg/m2 24 hours d 2,AraC 3000 mg/m
9、2 q 12 hrs d 3-4);年龄60岁以上R-HMA减量(R 375 mg/m2 d1,MTX 500 mg/m2 24 hours d 2,AraC 1000 mg/m2 q 12 hrs d 3-4).主要毒性为非血液学毒性，比如感染(90%1-2级，10 3-4级)；88 CR,中位随访12月，OS和DFS分别为90.5和74；年龄60岁的患者结局比比年轻患者更好：OS 100%vs 85.6%(p=0.1),DFS 80%vs 74.9%(p=0.2),2015 ASH,POST#2708,多药联合或增加化疗药物剂量/密度：小结,R-CHOEP-14相比R-CHOP-14改善了
10、年轻高中危/高危患者的预后；但其作用可能仅局限于GCB亚型，需要进一步临床试验证实R-CHOEP-14相比R-MegaCHOEP可以改善年轻高中危患者的预后，不良反应可耐受 R-HCVAD/R-MA 在年龄45岁的高危DLBCL中显示较好生存结果，但由于其毒性，仅推荐用于临床试验R-DA-EPOCH方案可提升年轻高中危患者生存；R-DA-EPOCH基础上加上R-HMA在高危DLBCL中显示不错的结果(年龄60岁以上患者结果更好),策略,多药联合或增加化疗药物剂量/密度增加利妥昔单抗的密度序贯自体造血干细胞移植巩固治疗,美罗华的血浆水平和剂量密集给药方案,Pfreundschuh M,et al
11、.J Clin Oncol 2008;26:Abstract 8508,常规R-CHOP14方案中，利妥昔单抗要到第5-6个疗程时，其谷浓度才会进入平台期 DENSE-R-CHOP-14研究在常规方案的前2疗程中插入4疗程利妥昔单抗，从而使其更早进入平台期,DENSE-R-CHOP-14在高中危、高危患者(IPI 3-5)中的疗效,比较DENSE-R-CHOP-14与标准R-CHOP-14的差异,Pfreundschuh M,et al.Ann Oncol 2008;19:iv99iv100;Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2008;9:105116.,IP
12、I 35,月,p=0.064,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,77%,64%,DENSE-R-CHOP-14改善高中危、高危患者PFS,22,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,24,IPI 1,2,p=0.584,84%,22,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,24,PFS,月,83%,从目前研究结果看，剂量密集方案可能给IPI3-5分的高中危、高危患者带来益处,在高中危、高危患者中，早期密集化利妥昔单抗可能带来缓解率和PFS上获益,2015 ASH:剂量加密的Rituximab+MTX+CHO
13、P在年轻高危DLBCL中显示出不错的结果,2012年至今期间，在Freiburg 大学医学中心，所有65岁的高危DLBCL，接受6周期CHOP-14,剂量加密的Rituximab(375 mg/m)第0,1,4,8,15,22,29,47,61 和 75天和 HD MTX(3.0 g/m)第30和76；18位患者符合入组标准，17例DLBCL,1例FL3b;中位年龄52岁(23-68)；89高中危，11高危；中位随访15.6月(0.4-35.9),16位患者(89%)完成既定治疗，无治疗相关死亡；ORR 100,CR 72%,PR 24%;一位因为肿瘤心脏浸润死亡；预估的18月 OS为94.5
14、，2年PFS为94.5；无CNS事件发生和历史移植相关数据(133例高危DLBCL患者，RCHOP一线诱导R-VCPE+ASCT，3y OS 68)相比，剂量加密的Rituximab+MTX+CHOP显示出非常不错的疗效,2015 ASH,POST#3967,增加利妥昔单抗的密度：小结,在RCHOP-14基础上增加R的密度，可能给IPI3-5分的高中危、高危患者带来益处，需要进一步前瞻性临床试验的验证剂量加密的Rituximab+MTX+CHOP在年轻高危DLBCL中显示出不错的结果,策略,多药联合或增加化疗药物剂量/密度增加利妥昔单抗的密度序贯自体造血干细胞移植巩固治疗,SWOG-9704研
15、究：CHOP21R vs CHOP21R+ASCT治疗aaIPI=2-3的DLBCL,Stiff P,et al.N Engl J Med 2013;369(18):1681-1690.,主要终点：2年PFS，OS,R,SWOG-9704研究结果：aaIPI亚组分析,Stiff P,et al.N Engl J Med 2013;369(18):1681-1690.,aaIPI=2,aaIPI=3,aa-IPI=3的高危患者更适合接受ASCT治疗，OS和PFS都有显著改善,年轻初治DLBCL前瞻性多中心随机研究GOELAMS 075:R-HDT vs.R-CHOP14 研究设计,Le Goui
16、ll NJ,et al.J Clin Oncol.2011;29(suppl):Abstract 8003.,HDT：大剂量化疗组MC:甲氨蝶呤和阿糖胞苷,PFS,GOELAMS 075初步结果:R-HDT vs.R-CHOP-14，PFS/OS无显著性差异,OS,Le Gouill NJ,et al.J Clin Oncol.2011;29(suppl):Abstract 8003.,在任何aaIPI分层，R-HDT都不优于R-CHOP-14在中期PET阴性患者，R-HDT也不优于R-CHOP-14R-CHOP-148可以作为CD20+DLBCL（前4周期有反应）患者的标准方案R-DHAP挽
17、救治疗BEAM+PBSCT 对于中期PET阳性患者是可接受的方案,NCCN指南推荐一线移植选择性用于 aaIPI高危 或 双打击DLBCL,序贯自体造血干细胞移植巩固治疗：小结,一线治疗后获得CR者接受 ASCT的价值尚存争议，目前的临床证据未能达成一致NCCN指南推荐一线ASCT应该在临床研究或选择性高危患者或Double-hit DLBCL中应用,2015年ESMO指南年轻高危DLBCL治疗推荐,DLBCL其他高危因素,利妥昔单抗时代IPI/NCCN-IPI仍然显示一定的预测价值，但是也有一定的局限性，越来越多的非IPI高危因素被发现结外DLBCL(原发中枢DLBCL)非生发中心(Non-GCB/ABC)DLBCL双打击(Double-hit)/双表达(Double-Expression)CD5+DLBCL 老年男性 VitD缺乏CD30、EBV、Myc、Ki-67,aaIPI不足够，需结合病变部位及更多免疫学或遗传学/分子学等特征，比如原发结外,COO分型,双打击/双表达，CD5表达等,通过评价治疗反应，进一步指导治疗策略的调整,尚无标准方案，应根据危险因素以及患者接受剂量密集型化疗的可行性制定治疗方案，包括新药治疗,年轻高危DLBCL,静态分层,动态分层,循证医学,小结,谢 谢！,
