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1、强直性脊柱炎的诊断和治疗(Diagnosis and Treatment of ankylosing spondylitis),强直性脊柱炎概述,定义:以骶髂关节和脊柱关节慢性炎症为主的全身性自身免疫病主要表现:为腰背僵硬疼痛,非对称性下肢关节肿痛,可伴眼、心 血管、肺等关节 外表现血清阴性脊柱关节病的 典型代表,内 容,为什么要重视诊治？如何诊断？如何治疗？,为什么要重视强直性脊柱炎诊治,患病率高:我国约0.3%(400万)多影响青壮年部分患者残疾我国误诊误治多,以骶髂关节和脊柱关节慢性炎症为主的全身性自身免疫病,内 容,为什么要重视？如何诊断？如何治疗？,如何诊断强直性脊柱炎？-1984年
2、修订的纽约标准,X线片(必要条件):双侧骶髂关节炎2级以上,单侧3级以上临床表现炎性下背痛腰椎活动受限扩胸度减少,骶髂关节炎加3项临床表现中的一项,van der Linden S,et al.Arthritis Rheum,1984,27:361-8,诊断强直性脊柱炎的X线表现,双侧2级(轻度异常):可见局限性侵蚀和硬化,但关节间隙无改变,正常,骶髂关节X线双侧II级应与致密性骨炎鉴别,致密性骨炎特点三角形、新月形或梨形均匀一致的骨质硬化边缘分界清楚,无骨质破坏不侵犯相邻关节,关节间隙无改变,诊断强直性脊柱炎的X线表现,单侧3级以上(中度):伴以下一项以上变化:明显侵蚀,硬化,增宽/狭窄或部
3、分强直,正常,骶髂关节X线单侧III级应与结核鉴别,骶髂关节结核特点间隙增宽或不对称性狭窄关节面骨质破坏,部分破坏边缘有骨硬化增生可形成死骨,大多伴脓肿 形成,并可形成窦道,骶髂关节X线单侧III级应与结核鉴别,结核,结核,结核,AS,AS,诊断强直性脊柱炎的X线表现,单侧3级以上(4级,严重异常):关节完全强直,正常,拍骶髂关节X线片应注意,做前最好行肠道准备,观察骶髂关节X线片应注意,主要观察骶髂关节的滑膜关节部分(前下部1/3至1/2部),尤其注意髂骨面病变(有无边缘侵蚀和糜烂),观察骶髂关节X线片应注意,对临床高度疑似,平片正常或不能确定时(图A),需行CT(图B),观察骶髂关节CT片
4、应注意,30岁以上的正常人可出现:髂骨端均一硬化、关节间隙局限性狭窄及关节附近边界清楚、有清晰硬化边的小囊变,如何诊断强直性脊柱炎？-1984年修订的纽约标准,X线片:双侧骶髂关节炎2级以上,单侧3级以上临床表现炎性下背痛腰椎活动受限扩胸度减少,确诊:骶髂关节炎加3项临床表现中的一项,炎性下背痛对诊断强直性脊柱炎很重要,与机械性下腰痛最重要的鉴别晨僵 30分钟下背痛随活动(而非休息)改善后半夜因背痛而醒交替性臀部疼痛,Arthritis Rheum.2006,54(2):569-78,以上4条中满足2条以上则诊断炎性下背痛的敏感性和特异性分别为 70.3%和 81.2%(阳性 似然比为3.7)
5、,如果满足3条则阳性似然比为12.4,似然比敏感度/(1特异度),LR越高,则诊断可能性越大,炎性下背痛对诊断强直性脊柱炎很重要,IBP as gold standard 随着活动而改善(风险比23.1)夜间痛(风险比20.4)隐匿发病(风险比12.7)40岁前发病(风险比9.9)休息无缓解(风险比7.7),Sieper J,et al.Ann Rheum Dis,2009,Jan 15.Epub ahead of print,5条中满足4条,敏感性77-79.6%,特异性72.4-91.7%,鉴别有类似炎性下背痛的其他疾病,纤维肌痛综合征:休息时加重,随伸展运动或活动而减轻,但晨僵半小时,有
6、11个压痛点腰椎骨质增生:休息后、夜间或晨 起时加重,稍活动后痛减 轻,但活动过多或劳累后 痛又加重,且晨僵半小时,X线易鉴别,如何诊断强直性脊柱炎？-1984年修订的纽约标准,临床表现炎性下背痛腰椎活动受限扩胸度减少X线片:双侧骶髂关节炎2级以上,单侧3级以上,确诊:骶髂关节炎加3项临床表现中的一项,强直性脊柱炎的腰椎活动受限,是中晚期表现各方向均活动受限,注:腰间盘突出症:前屈、旋转和侧弯受限,而后伸不受限(不合并椎管狭窄时)脊柱退行性变晚期:各方向也均受限,脊柱活动度的观测方法-修改的Schober试验,双足分开平行直立,足外缘间距30cm,标记双髂嵴水平线中点(L4/5结合处),该点上
7、方10cm标记第2点,下方5 cm标记第3点腰尽量前屈(膝保持伸直),测定第2点和第3点间距离,超出15cm的数值即为腰活动度正常值:4cm以上,如何诊断强直性脊柱炎？-1984年修订的纽约标准,临床表现炎性下背痛腰椎活动受限扩胸度减少X线片:双侧骶髂关节炎2级以上,单侧3级以上,确诊:骶髂关节炎加3项临床表现中的一项,强直性脊柱炎的扩胸度降低,是中晚期表现量化测定方法患者直立,用软尺测量第4肋间隙水平(妇女乳房下缘)深吸气和深呼气之胸围差阳性值:2.5cm,1984年纽约标准的诊断敏感性差,诊断敏感性83%,特异性98%患者平均发病7年左右才能被诊断尤其对早期或不典型者很易漏诊(1.5%-1
8、0%患者表现不典型),如何早期诊断强直性脊柱炎？,如何早期诊断强直性脊柱炎,HLA-B27可大大增加诊断可能性不作为“确诊”手段,不能替代骶髂关节炎一般人群中,每1000人中约40-80名B27阳性,而AS仅2名左右10左右AS病人B27阴性骶髂MRI:对骶髂关节炎的确诊早于平片,比CT优越,早期强直性脊柱炎的骶髂关节MRI,T1加权:左侧髂骨骨髓有信号密度弥漫性降低,提示有较高含水量(炎症),早期强直性脊柱炎的骶髂关节MRI,T2加权:在T1加权低密度处信号轻度增高(炎症),早期强直性脊柱炎诊断标准-Mau等,标 准 记 分遗传学 HLA-B27 1.5临床 炎性腰痛 1 自发或压迫骶髂关节
9、引起下腰痛,放射至臀部或大腿 后部;自发或压迫诱发的胸痛或扩胸受限(15mm/h,女25mm/h)年龄50岁(男20mm/h,女性30mm/h)放射学 脊柱:韧带骨赘,椎体变方,方形椎 1 累及骨突关节或肋骨椎骨横突关节,*积分3.5可诊断,Z Rheumatol,1990,49(2):82-7.,早期强直性脊柱炎诊断标准,影像学:X线:根据1984年纽约修订标准双侧2级以上或单侧3级以上 或MRI:活动性(急性)骶髂关节炎,临床特征 1.炎性背痛(根据专家)2.脊柱外表现(1项):关节炎,肌腱端炎(跟足跟),虹膜炎,指趾炎,银屑病,克罗恩病/溃疡性结肠炎 3.对NSAIDs反应好 4.脊柱关
10、节病家族史 5.HLA-B27 6.CRP或ESR增高,确诊:影像学+1项临床特征;或 3项临床特征 敏感性 97.1%,特异性94.7%,Ann Rheum Dis.2009 Mar 17.Epub ahead of print,其他脊柱关节炎的诊断,炎性腰背痛、下肢非对称性大关节炎和(或)肌腱端炎,炎性肠病,银屑病,骶髂关节X片双侧II或单侧III级,有,无,肠病性关节炎*,强直性脊柱炎,银屑病关节炎*,有,无,有,未分化脊柱关节炎,无,反应性关节炎*,发病前肠道或泌尿道感染史,均有具体的诊断或分类标准,银屑病关节炎的新分类标准-2006 CASPAR标准,肯定炎性关节病(关节、脊柱或肌腱
11、端)+如下3项以上银屑病:(1)现在:医生证实银屑病皮疹或头皮疹;(2)过去:患者或医生证实银屑病史;(3)家族史:第1代或第2代亲属银屑病史指甲改变:现体检有典型银屑病指甲营养不良包括凹陷、甲剥离和角化过度等RF阴性:除乳胶凝集法以外的方法检测,最好ELISA法,参考范围内指趾炎:(1)目前:整个指趾肿胀;(2)过去:医生记录到指趾炎史邻近关节新骨形成的放射学:手或足X线平片示关节间隙附近有III级骨化(但不是骨赘形成),Taylor WJ,et al.Arthritis Rheum,2006,54:2665-73,诊断敏感性和特异性分别为91.4%和98.7%*CASPAR=Classif
12、ication criteria for the study of PsA study,1973 Moll&wright 标准:银屑疹+炎性关节炎(外周关节炎和/或脊柱炎)+RF(-),脊柱关节病的ESSG标准,1项主要条件+1项次要条件可确诊。敏感度为87%,特异度87%。如增加B27(+)进入标准,则敏感度82.6%,特异度89.2%。如剔除放射线的骶髂关节炎,则敏感度78.4%,特异度为89.6%,Dougadosm,et al.Arthritis Rheum,1991,34:1218-27,内 容,为什么要重视？如何诊断？如何治疗？,强直性脊柱炎的治疗原则,加强病人教育睡硬床垫禁吸烟避
13、免创伤:防止因脊柱骨质疏松引起骨折每天功能锻炼(如游泳),合理参加运动与娱乐合理用抗风湿药:开始以快作用药(非甾类抗炎药)和慢作用药(柳氮磺吡啶等)联合,等慢作用药起效后,撤除快作用药社会支持,强直性脊柱炎的治疗选择,过去用药史及经济情况如何判断是活动期(积极治疗)还是晚期非活动期(对症、辅助和外科治疗为主)是中轴受累型还是外周关节受累型了解有无重要器官或部位(虹膜炎和髋等)的受累,强直性脊柱炎病情活动判断-BASDAI评价,A 过去1周你感受到的疲劳/困倦的总体程度B 过去1周你感受到的颈痛、背痛和髋痛的总体程度C 过去1周你感受到的其他关节疼痛/肿胀(不包括颈痛、背痛和髋痛)的总体程度D
14、过去1周你感受到的因触痛导致不适的总体程度？E 过去1周你清醒后感受到的晨僵的总体程度？F 当你清醒后晨僵持续多长时间？请在下列标尺上标出,晨僵,强直性脊柱炎病情活动判断-BASDAI评价,BASDAI总评分(平均分)计算法 0.2A+B+C+D+(E+F)/2总得分越高,病情越活动4分表示病情活动,活动期强直性脊柱炎的常规治疗-ASAS/EULAR recommendations for AS management,教育锻炼理疗康复,非甾类抗炎药,局部皮质激素治疗,柳氮磺吡啶,手术,止痛药物,中轴受累,外周受累,抗TNF生物制剂,Zochling J,et al.Ann Rheum Dis,
15、2006,65:423-32.,双膦酸盐？,活动期强直性脊柱炎的常规治疗-非甾类抗炎药,长期用NSAID似乎更能阻止结构破坏的进展如不考虑药物毒性因素,则尚无证据表明某种NSAIDs疗效优于另一种NSAIDs因NSAIDs对缓解关节炎疼痛的疗效存在个体差异,故当用一种NSAIDs无效时,可试改用其他NSAIDs禁止两种以上NSAID合用,Arthritis Rheum,2008,59:1058-1073Ther Clin Risk Manag.2007,3(6):1125-33.,活动期强直性脊柱炎的常规治疗-柳氮磺吡啶,活性成分主要是磺胺吡啶可能与抗菌、抗炎及调节免疫有关,通过抗肠壁炎症,使
16、肠壁通透性恢复正常,防止抗原通过受侵犯的肠壁进入机体起效较慢,通常4-6周,为增加耐受性,递增法增至常规量2.0g/d,维持1-3年适于伴外周关节明显受累的活动期,对脊柱和肌腱端病无效或疗效不佳(仍可试用于脊柱型早期,尤其伴肠道炎症者),活动期强直性脊柱炎的抗TNF治疗,生物制剂国内已上市Etanercept(益塞普):75KDa IgG1融合蛋白Infliximab(类克):嵌合性单克隆IgG1抗体国内未上市:阿达木单抗(Adalimumab,商品名Humira),完全人源化的重组TNF IgG1单克隆抗体 非生物制剂:沙利度胺(反应停),国内已上市的抗TNF生物制剂,人IgG1-Fc部分,
17、特异性结合部位,Etanercept3(益塞普),Infliximab2(类克),嵌合性单克隆 TNF抗体,p75 人 TNF受体-IgG1-Fc 融合蛋白,活动期强直性脊柱炎的抗TNF治疗,三种抗TNF生物制剂的有效率均为60%-80%,BASDAI 50改善为50%-60%(安慰剂6%-9%)益塞普:使用方便和便宜,可单独用,不产生嵌合型抗体,患者依从性好,BASDAI=Bath ankylosing spondylitis disease activity index,以列举病例谈强直性脊柱炎治疗,患者,男,23岁,因腰骶部痛6个月就诊。腰骶部痛以下半夜为主,活动后减轻,伴晨僵45分钟,
18、查体:双骶髂关节压痛和双“4”字征阳性。化验B27(+),ESR 15mm/h,CRP 0.82mg/L,骶髂CT示双侧II级改变。患者平时易腹泻,但无血便和里急后重。诊断强直性脊柱炎(活动期)问题1:下一步的治疗?,问题1的考虑,患者教育:加强功能锻炼和正确姿态口服非甾类抗炎药:美洛昔康15mg,1次/晚饭后,至少持续服至二线药起效长效制剂对后半夜痛起作用用二线药柳氮磺吡啶0.5g,2/d,1周后无副作用,加量到1.0g,2/d早期脊柱型AS有一定疗效平时易腹泻可能会一箭双雕,强直性脊柱炎治疗后随访情况1,患者用美洛昔康和柳氮磺吡啶1个月后,症状得到改善,但出现较严重迟发性皮肤过敏反应,经停
19、药和抗过敏得到控制,但再次出现下半夜腰骶痛和晨僵问题2:经判定两药均可能过敏,但以柳氮磺吡啶可能性大,下一步如何选择用药?,问题2的考虑-一线药选择,可用化学结构与美洛昔康不同的非甾类抗炎药萘丁美酮1.0g,1/晚 或吲哚美辛100mg,肛入,每晚1次 或双氯芬酸钠缓释剂 数天后再加二线药(如同时多种药无法鉴定哪种药的过敏等),注意:塞来昔布带磺胺基团,慎用或禁用,问题2的考虑-二线药选择,经济情况,差,好,5-氨基水杨酸,或,反应停(6个月时疗效最好,80%有效),或,备选来氟米特或甲氨喋呤,生物制剂(益塞普等),改反应停,至少3个月,结核筛选,提示抗TNF生物制剂有效的指证:年龄较小;CR
20、P水平较高;B27阳性;未使用过TNF拮抗剂,Rudwaleit M,et al.J Rheumatol,2009,36(4):801-8.,双膦酸盐(帕米膦酸盐,阿仑膦酸盐),强直性脊柱炎治疗后随访情况2,因经济困难,患者选择了反应停50mg,每晚1次,渐加量到100mg/晚。同时服用了双氯芬酸钠缓释剂75mg,1/d问题3:患者近期结婚想生育,据说 反应停引起海豹胎,咋办？问题4:近期胃痛,便稍黑,胃镜示 多发性胃溃疡,便潜血(+),咋办?,问题3的考虑,尚无男性患者服反应停引起胎儿畸形报道,但以防万一,需停用引起胎儿畸形主要为孕妇(最危险期为孕38周,即使1次服药50mg或25mg/日
21、23次即可),强直性脊柱炎治疗后随访情况3,因经济困难,患者选择了反应停50mg,每晚1次,渐加量到100mg/晚。同时服用了双氯芬酸钠缓释剂75mg,1/d问题3:患者近期结婚想生育,据说反应停可引起海豹胎,咋办？问题4:近期胃痛,便稍黑,胃镜示多发性胃溃疡,便潜血阳性,咋办?,问题4的考虑,停双氯芬酸钠缓释剂,戒烟加抑酸剂,首选质子泵抑制剂奥美拉唑作用强,对白天和夜间均有作用(法莫替丁对白天差,且快速耐药,停药易反跳)增高胃液PH值6.0是胃止血关键加胃黏膜保护剂(胃酸低者):米索前列醇,硫糖铝查HP,感染者根治:三联疗法(奥美拉唑20mg,qd,克拉霉素500mg,bid;阿莫西林1.0
22、g,bid;疗程7天),胃溃疡治愈后,谨慎选择和使用NSAIDs从荟萃分析看,塞来昔布有较好胃肠道安全性,但患者磺胺过敏不能用可选另一种COX2选择性抑制剂依托考昔120mg,1/d剂量尽可能小,使用间隔尽可能延长同时用米索前列醇或质子泵抑制剂,问题4的考虑,Goldstein JL,et al.Am J Gastroenterol.2000 Jul;95(7):1681-90,强直性脊柱炎治疗后随访情况4,患者因结婚生育及思想不重视,一直仅间断性服依托考昔,2年后因肠道感染,出现后背部、左膝和左髋痛,其中左膝肿胀,X线片显示左膝正常,而左髋狭窄问题5:患者此时如何治疗？,局部处理:复方倍他米
23、松4mg 或益塞普25mg 左膝关节内注射联合用两种慢作用药或抗TNF制剂(髋受累预后差)柳氮磺吡啶+甲氨蝶呤柳氮磺吡啶+来氟米特柳氮磺吡啶+反应停反应停+来氟米特抗TNF生物制剂,问题5的考虑,需循证医学证实,强直性脊柱炎治疗后随访情况5,患者仍未坚持服用药物,而改服祖传秘方,5年后一次连续开夜车外出参加会议,第二天出现左眼急性虹膜炎(同1年内第2次发作)问题6：眼科和风湿科如何处理？,问题6的考虑,眼科:局部外用激素点眼液和散瞳剂,必要时结膜下或球旁注射激素,问题6的考虑,风湿科虽然柳氮磺吡啶可降低眼炎发作和虹膜后粘连的频率,但磺胺过敏不能用全身用激素,开始强的 松1mg/kg.d,7天后
24、 减量,34周后终止,问题6的考虑,对激素无效或依赖或后葡萄膜受累者,用非烷化制剂如甲氨蝶呤或来氟米特,如仍无效,可联合多种非烷化剂或改用烷化剂对以上无效的后葡萄膜受累者,可静脉免疫球蛋白 抗TNF制剂:可明显降低发作次数,其中Infliximab 较Etanercept更明显(单剂量10mg/kg Infliximab平均8天缓解眼炎),强直性脊柱炎治疗后随访情况6,患者始终不重视治疗,发病14年后,出现脊柱驼背,行走困难,后背稍晨僵,双髋行走时痛和活动受限,化验CRP和ESR均正常,X 线片示双髋均匀狭窄,股骨头无塌陷,脊柱竹节样改变。骨密度:腰椎骨量减少。问题7:患者此时如何治疗？,功能锻炼建议用双膦酸盐,起到一箭双雕作用帕米膦酸盐抑制IL-1,TNF-和IL-6等产生,有抗炎作用,可改善脊柱症状;阿仑膦酸钠也有类似作用骨密度有骨量低下对症处理,问题7的考虑,问题7的考虑,髋关节置换术:晚期有明显髋关节病变,总 结,强直性脊柱炎需要积极早期诊断患者的教育积极早期个体化治疗:根据用药史、经济情况、病程、病情活动度、类型(中轴型还是外周型)及重要器官受累来使用药物,O,
