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1、狂犬病发病机理、临床表现、诊断与治疗,文登市疾控中心传染病防制科2008.12.18 文登,主要内容,狂犬病的发病机理狂犬病的临床表现狂犬病的诊断标准狂犬病的治疗,一、狂犬病发病机理,狂犬病发病机理,狂犬病的发病机理是狂犬病毒进入机体之时开始的。常见的感染途径是被感染动物咬伤或抓伤，狂犬病毒随唾液进入机体，进行其感染和增殖周期。狂犬病毒沿免疫禁区移行避免机体免疫系统的追杀,狂犬病发病机理,狂犬病病毒自皮肤或粘膜破损处入侵人体后，对神经组织有强大的亲和力。致病过程可分为三个阶段：(1)局部组织内病毒小量增殖期。病毒自咬伤部位入侵后，先在伤口附近的肌细胞小量增殖，在局部可停留3天或更久，然后入侵人
2、体近处的末梢神经，此时病人无任何自觉症状。,狂犬病发病机理,狂犬病毒通过周围神经到达中枢神经之前还要在局部停留一段时间，有时也在移动一定距离，它们有时要受一些因素的影响。如同时感染了另外一种病毒感染，尤其是单纯疱疹病毒感染，可使狂犬病毒在体内加速移行致早日发病。在感染内毒素细菌的感染性疾病，尤其是发生内毒素休克时，也有同样的作用。,狂犬病发病机理,(2)从周围神经侵入中枢神经期。病毒沿神经的轴突向中枢神经作向心性扩展，至脊髓的背根神经节大量繁殖，然后侵入脊髓并很快到达脑部。主要侵犯脑干及小脑等处的神经细胞。但亦可在扩散过程中终止于某部位，形成特殊的临床表现。,狂犬病发病机理,病毒沿周围神经的轴
3、索浆向心性扩散，其速度约每小时3mm，每天15-100mm。狂犬病毒在到达大脑之前，脊髓是必经途径。当病毒到达大脑后，对动物和人来说，感染是不可逆转的，其结局不是死亡，就是永久性脑损害。,狂犬病发病机理,(3)向各器官扩散期。病毒自中枢神经系统再沿传出神经向周围神经扩展，侵入各组织与器官，如眼、舌、唾液腺、皮肤、心脏、肾上腺髓质等。尤以唾液腺、舌部味蕾、嗅神经上皮等处病毒量较多。由于迷走神经核、舌咽神经核和舌下神经核受损，致吞咽肌及呼吸肌痉挛，临床上出现恐水、吞咽困难、呼吸困难等症状。交感神经受累时出现唾液分泌和出汗增多。迷走神经节、交感神经节和心脏神经节受损时，病人可发生心血管系统功能紊乱或
4、者猝死。,狂犬病发病机理,根据以上资料，提示：（1）对于怀疑是狂犬动物咬伤的伤口，应该用肥皂水反复洗刷伤口；（2）除了面部的一般伤口，积极清创、消毒，但不能缝合，不然的话，狂犬病毒要经过几周或几月的时间才能进入周围神经部位，而在缝合的一瞬间可将狂犬病毒带入深部组织，特别是进入神经组织以促使发病；（3）对于严重、深部伤口，应及时加用马抗狂犬病免疫血清或人抗狂犬病免疫球蛋白局部浸润注射。,狂犬病发病机理,还有一些感染的组织器官可能对病毒的传播有作用，如口腔与鼻腔的感觉神经末端器官，这些部位都位于可直接向口鼻分泌物释放病毒的位置，提示气雾也可能是可以理解的狂犬病传播机理。,狂犬病发病机理,近年许多实
5、验研究提示，狂犬病毒：单股、负链RNA弹状病毒，具有高的“智商”。（1）它主要通过狂犬动物叮、咬而“接种”入新的宿主，在骨骼肌短期增殖后，选择性地在神经肌肉结合部与乙酰胆碱受体结合。（2）病毒随轴浆流动而到达靶器官，隐藏在神经血管或脑血管屏障以逃避宿主细胞免疫和体液免疫防御系统，并借细胞和细胞间的运动方式由感染的神经元侵入其他神经元，由此避开宿主细胞间的不利环境。（3）似乎狂犬病毒知道其感染宿主迟早会消灭它们，所在，在损害脑神经元或脊髓神经元后，就毫不停留地通过轴浆通路到达唾液腺及其分泌物中，在宿主发病并在死亡之前接种新的宿主，以保持其传播的连续性。,狂犬病病理改变,病理变化：病理变化主要为急
6、性弥漫性脑脊髓炎，脑膜多正常。以大脑基底面海马回和脑干部位（中脑、脑桥和延髓）及小脑损害最为明显。外观有充血、水肿及微小出血等。镜下脑实质有非特异的神经细胞变性与炎性细胞浸润。脊髓病变以下段较明显，是因病毒沿受伤部位转入神经，经背根节、脊髓入脑，故咬伤部位相应的背根节、脊髓段病变常很严重。延髓、海马、脑桥、小脑等处受损也较显著。,狂犬病病理改变,具有特征性的病变是：在肿胀或变性的神经细胞浆中，可见到1至数个圆形或卵圆形、直径约310m 的嗜酸性包涵体，即内基小体（Negri body）。最常见于海马及小脑浦肯野细胞（Purkinje cell）中，偶亦见于大脑皮层的锥体细胞层、脊髓神经细胞、后
7、角神经节、交感神经节等。内基小体为病毒集落，染色后呈樱桃红色，是本病特异且具有诊断价值的病变，但约20%的患者为阴性。,临床表现,狂犬病毒对人的感染均为急性感染，主要有两种临床类型：一种是狂躁型狂犬病，常出现兴奋症状，尤其是恐水，80%以上的狂犬病属此型；另一种为麻痹型狂犬病，或称哑型狂犬病，无明显兴奋症状，一般不出现恐水表现。,临床表现,潜伏期典型临床经过分为以下3期：前驱期兴奋期麻痹期,临床表现潜伏期,潜伏期：长短不一，大多在3个月内发病，绝大多数在1年以内。也有长达十年以上病例报道。最常见潜伏期一般 20 60 天。短潜伏期常见于儿童的面部、头部和颈部严重或多部位咬伤，也见于实验动物接受
8、大剂量病毒注射后。4例角膜移植的狂犬病，其潜伏期较短，约2233日。,临床表现潜伏期,主要的影响因素：暴露的部位：病毒进入的部位接近中枢神经越近潜伏期越短。移动速度15-100mm/天。感染的病毒数量：病毒入侵伤口和周围神经的量越多，感染的机会越大。病毒毒力强弱 暴露的严重程度,临床表现潜伏期,某些文献报告的某些长潜伏期（19年或更长），其可能的解释是患者将新近不太明显的暴露史遗忘了，另一种解释是病毒潜伏在神经系统某些部位，直到被另一种感染或某些紧张因素所激活。带状疱疹病毒就有这种特点。儿童期感染水痘后，病毒多年潜伏于神经节中，可由局部机械刺激而激活，引起童年以后的带状疱疹。唇疱疹由单纯疱疹病
9、毒引起，该病毒也能潜伏于神经系统，可因发热，如感冒或肺炎而激活。人类狂犬病与受凉或单纯疱疹病毒感染有关。动物实验发现狂犬病脑炎可因情绪紧张或使用可的松类激素而加速发展。可的松激素通常是由肾上腺在情绪紧张时释放的。,临床表现前驱期,一般持续24天狂犬病毒侵犯中枢神经系统的第一组症状通常是不典型的热性病症侯，患者自觉全身不适、食欲减退、头痛、全身痛、乏力、困倦、畏寒和发热。其症状类似流感、普通感冒或上呼吸道感染（咽痛和咳嗽），也可出现恶心、干呕或呕吐、腹痛或腹泻。焦虑、烦躁、抑郁、紧张感、幻觉、恶梦、失眠、精力不集中等也是狂犬病的症状，但无一能对狂犬病有诊断或暗示诊断的作用。,临床表现前驱期,较有
10、诊断意义的早期症状：伤口及其附近疼痛或感觉异常，出现蚁走感。此为病毒繁殖刺激神经所致，见于80%的病例。,临床表现前驱期,Warrell在1976年报告一位56岁的泰国老妇人，在阻止发狂的野犬与她的家犬撕咬时，不慎被咬伤小腿后侧，发狂的野犬次日被处死，但未送实验室检查。老人到当地寺庙喝了“圣水”，而未清洁伤口，也未寻求医疗咨询，伤口愈合以后两月感觉良好，此后在左侧腓肠肌部出现奇痒，延至大腿，腹股沟内，3日后死于狂犬病。,临床表现兴奋期,本期大约1-3天。表现为高度兴奋、极度恐怖、恐水、怕风。体温常升高（38-40）。恐水为本病的特征，但不一定每例都有。患者端起杯子，杯中液体尚未送到嘴边，就出现
11、手臂发抖、气喘、颈肌强直性痉挛，痉挛的患者丢掉杯子，颈部强直，待患者躺下后才结束。其绝望的叫声令人恐惧。,临床表现兴奋期,恐水症出现时患者咽喉部发紧，吞咽液体食物较固体食物困难。这种发作是极难受的，令患者害怕，也会加重对水的恐惧。有的患者自觉咽喉疼痛、发紧、故用手搔抓该部位，这长期被认为是对水产生恐惧的反应，但有些患者却无任何疼痛。,临床表现兴奋期,患者对饮水极其矛盾，因恐惧恐水反应，他们可以在24小时或更长时间不敢饮水，从而导致难以忍耐的烦渴。他们极其渴望呷一口水，但最后一分钟的恐惧迫使他们放掉杯子，把自己掩盖在被单里面。患者的大声喊叫会因声带麻痹或肿胀而失真，尤如犬吠。,临床表现兴奋期,随
12、着病程的发展，恐水反应可单纯由看见水、至提及水，听到水龙头流水声或某个被患者怀疑带水来的人而引起。尽管进食液体食物会引起恐水反应，但患者仍可食固体食物。,临床表现兴奋期,恐水症的发作与兴奋、焦虑和攻击行为有关。许多患者出现全身抽搐，并死于恐水痉挛期。呼吸停止可因咽喉肌痉挛性呛咳或呼吸中枢功能衰竭或呼吸肌强直性痉挛所致。在本期后段时间，恐水痉挛可自发出现，而无任何水或其他明显刺激而诱发。,临床表现麻痹期,一般6-18小时。肌肉痉挛停止，进入全身迟缓性瘫痪。发病后数天开始昏迷 因呼吸循环衰竭而死亡,麻痹型的临床表现,麻痹型（抑郁型、静型或称哑狂犬病）本型在印度和泰国常见，约占当地病例的13。我国仅
13、见零星报道，总共不足10例。该型在亚洲由犬、猫等食肉动物传播，南美洲由吸血蝙蝠噬咬或吸入含病毒气溶胶感染，亦见于受固定毒株感染或接受角膜移植者。,麻痹型的临床表现,前驱期后即出现四肢无力，麻痹症状，麻痹多始自肢体被咬处，然后呈放射状向四周蔓延。腹胀（肠麻痹所至），共济失调，部分或全部肌肉瘫痪：咽喉肌、声带麻痹而失音讲不出话，故称“哑狂犬病”。大小便失禁等。病程可达1020天或更长。,狂犬病诊断,流行病学史+临床症状+实验室检测,狂犬病的诊断标准（新行业标准）,1范围：本标准适用于全国各级各类医疗、疾病预防控制机构及其工作人员对狂犬病的诊断和报告。2术语和定义2.1狂犬病街毒street vir
14、us 自然状态下从感染动物或病人中发现的狂犬病毒称街毒或野毒（Street virus）。2.2狂犬病实验室固定毒fixed virus：狂犬病街毒株经过动物或细胞系列传代适应特定宿主后，其致病性减弱。,狂犬病诊断标准（新行业标准）,3 诊断依据 3.1 流行病学史 有被犬、猫、野生食肉动物以及食虫和吸血蝙蝠等宿主动物咬伤、抓伤、舔舐粘膜或未愈合伤口的感染史。3.2 临床症状3.2.1愈合的咬伤伤口或周围感觉异常、麻木发痒、刺痛或蚁走感。出现兴奋、烦躁、恐惧，对外界刺激如风、水、光、声等异常敏感。3.2.2“恐水”症状，伴交感神经兴奋性亢进（流涎、多汗、心律快、血压增高），继而肌肉瘫痪或颅神经
15、瘫痪（失音、失语、心律不齐）。,狂犬病诊断标准（新行业标准）,3.3 实验室检查3.3.1免疫荧光抗体法检测抗原：发病第一周内取唾液、鼻咽洗液、角膜印片、皮肤切片，用荧光抗体染色，狂犬病病毒抗原阳性，或用RT-PCR方法检测狂犬病毒核酸阳性。3.3.2细胞培养法从病人标本中分离到狂犬病毒。3.3.3死后脑组织标本病毒分离阳性或荧光抗体检测狂犬病毒抗原阳性或检到内基氏小体。,狂犬病诊断标准（新行业标准）,3.4 病例分类3.4.1临床诊断病例：具备3.1加3.2.1或3.2.2。3.4.2确诊病例：具备3.4.1加3.3的任一条。4诊断原则 根据患者的流行病学史、临床表现和实验室检查结果进行综合
16、判断，病例确诊需要实验室证据。,鉴别诊断,本病尚需与狂犬病恐怖症、破伤风、病毒性脑膜脑炎、脊髓灰质炎等鉴别。,鉴别诊断,狂犬病恐怖症由于狂犬病是一种非常恐怖的疾病，一些癔病患者在暴露后想象自己患有此病。通过暗示，他们常有较为壮观的表现，如攻击行为、咬人、吼叫甚至恐水。假性恐水是一种夸张的表现，不能准确地产生反射特点，缺乏发热，特殊的前驱症状和特异性的实验室检查。患者的病情不再发展，甚至恢复了。在这些病例中，被动物咬伤至出现临床症状仅仅几小时或1-2日，而狂犬病的潜伏期不可能这样短，了解患者以前的个性有助于诊断。,鉴别诊断,破伤风 破伤风的早期症状是牙关紧闭，以后出现苦笑面容及角弓反张。不恐水。
17、受累肌群在痉挛间歇期仍保持较高的肌张力，而狂犬病，这些肌群在间歇期却是完全松驰的。破伤风通过现代的精心治疗，多半能够恢复。,鉴别诊断,病毒性脑膜脑炎 有明显的颅内高压和脑膜刺激征，早期可出现意识障碍，常见的病毒有乙脑病毒，麻疹病毒，腮腺炎病毒、肠道病毒、单纯疱疹病毒。除了狂犬病脑炎外，这些病毒中任何一种脑部感染都不会引起恐水表现。,鉴别诊断,脊髓灰质炎 麻痹型脊髓灰质炎易与麻痹型狂犬病混淆。双向热型起病在双侧肢体出现不对称驰缓性瘫痪外，常常伴有感觉过敏，脑脊液呈细胞蛋白分离现象，其分类以多核粒细胞为主，而狂犬病的整个病程中以淋巴细胞为主。更主要的是脊髓灰质炎病毒可以从脑脊液，咽部和大便中分离出
18、。补体结合抗体阳性，特异性IgM抗体阳性均可作出确诊。,狂犬病的治疗,目前观点：狂犬病是可防而不可治的。,狂犬病的治疗,对病人的治疗原则(1)将病人严格隔离于较安静、光线较暗的单人病房，避免不必要的刺激。(2)病人分泌物、排泄物严格消毒处理。(3)加强对呼吸、循环等系统并发症的监护。(4)对症处理：补充水电解质及热量，纠正酸碱平衡失调；对烦躁不安、痉挛者轮流使用各种镇静剂，如安定、苯巴比妥、水合氯醛及冬眠药物等。有脑水肿给脱水剂。防止呼吸肌痉挛导致窒息，必要时气管切开给氧。有心动过速、心律失常、血压升高时可用受体阻滞剂或强心剂。,狂犬病的治疗,2004年，美国一例治愈病例情况介绍美国密尔沃基市
19、（Milwaukee）威斯康星儿童医院的医生团队创造了一个奇迹：一个15岁的女孩身患狂犬病，一只脚已经踏进地狱，但在医生们的努力下，居然离奇痊愈。这个小女孩名叫珍纳吉斯（Jeanna Giese），来自美国威斯康星州丰迪拉克市，她是已知的世界上第一位没有接种狂犬病毒疫苗，却又成功逃离死亡命运的狂犬病患者。,狂犬病的治疗,暴露史：珍纳是在一个教堂里被狂犬病毒感染的。当时，一只蝙蝠闯进了教堂的内窗，她用手抓住蝙蝠的翅膀，想把这个丑陋的家伙丢出去。没想到蝙蝠突然在她的左手食指上咬出了一道6毫米长的伤口。处置：仅用过氧化氢清洗伤口，并没有去注射疫苗。,狂犬病的治疗,发病经过：在被蝙蝠咬伤后的一个月，她生病了，症状颇似普通感冒。不久，她的左手开始麻木，左腿也虚弱无力，而且看到的东西总是有重影。一个周末，珍纳去了当地的一家医院，这时她的病情已经很严重：萎靡不振、动作不协调。这些症状与典型脑炎的症状很相似。,狂犬病的治疗,“密尔沃基方案”克他命（ketamine，一种麻醉剂）综合疗法花费高：80万美元过去两年，在德国、印度、泰国和美国，这种方法被试用过6次，但无一成功。,谢谢！,
