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1、CKD-MBD患者SHPT治疗国内外共识与指南PTH范围解读,P-ROC-2013.12-001 Valid Until 2015.12,专业资料,仅供医学药学专业人士参考,背景关于CKD-MBD,自2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）”，CKD-MBD已成为当前全球肾脏病界关注及研究的热点1。,卜磊,et al.,Chin J Nephrol,January 2010,Vol.26,No.1.Kidney International(2009)76(Suppl 113),S3-S8.,背景继发
2、性甲状旁腺功能亢进（SHPT）,SHPT是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一1，也是CKD-MBD患者中最常见的异常表现之一2。PTH水平的明显增高与患者死亡、住院治疗和骨折的发生率增加显著相关3。,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol 2005,21(11):698-699.JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(6):514-525.Francesca Tentori,et al.,Am J Kidney Dis 2008;52:519-530.Kidney International
3、2009;76(Suppl 113):S22-S49.,SHPT的发病机制1,4,背景SHPT在CKD-MBD患者中大量存在,A Levin et al.,Kidney International 2007;71:31-38.WH Hrl.Nephrol Dial Transplant 2004;19(Suppl 5):v2-v8.,CKD患者血钙、血磷和血iPTH异常的患病率随疾病进展而不断升高1,CKD：慢性肾病；GFR：肾小球滤过率；iPTH：全段甲状旁腺激素。,SHPT以PTH水平过度升高、甲状旁腺增生和钙磷代谢失衡为特征2。,对来自SEEK这项有153个研究中心参加的、以社区为基础的
4、、前瞻性、非干预性、观察性队列临床研究中1814例CKD患者基线数据进行的一项横断面分析，旨在确定未接受维生素D治疗的CKD患者循环血液中Vit D、PTH、钙和磷的相互关系，更好地初步确定Vit D缺乏造成的影响。,关于CKD-MBD患者SHPT治疗的国内外指南,活性维生素D的合理应用专家协作组|中国 1活性维生素D在CKD SHPT中合理应用的专家共识,K/DOQI|美国 3慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南,KDIGO|国际性 4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南,2003,2005,2009,2012,5份指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，并就如何
5、使用Vit D、控制异常iPTH水平提出了建议。,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol,Nov.2005,Vol 21,No.11.JSDT,日本透析医学会杂志.2012,45(4):301-306.K/DOQI,Am J Kidney Dis,Vol 42,No.4,Suppl 3(October),2003.KDIGO,Kidney International(2009)76(Suppl 113).慢性肾脏病矿物质和骨异常诊疗指导.2013.,K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透析治疗协会；KDIGO：改善全球
6、肾脏病预后组织。,JSDT|日本 2CKD-MBD临床实践指南,中华医学会肾脏病学分会慢性肾脏病矿物质和骨异常诊疗指导5CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南,2013,PTH水平的目标范围各指南间的比较,CKD 3期,CKD 4期,CKD 5期或透析,*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知5,K/DOQI,Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol 2005,21(11):698-699.K Uhlig et al.,Am J Kidney Dis
7、2010;55:773-799.JSDT,日本透析医学会杂志.2012,45(4):301-306.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊疗指导.2013,理想水平未知,正常上限的29倍,PTH水平的目标范围解读：iPTH目标范围的差异,iPTH不仅可作为甲状旁腺功能的指标，而且从某种程度可以反映骨代谢状态1，因此，5项指南均采用血iPTH作为评价PTH水平的指标。各指南定义iPTH靶范围的目的不同1，2，3。目前尚无大规模干预性研究证实合适的iPTH范围。PTH检测方法尚不统一，指南需兼顾不同的检测方法3，4。iPTH的分布存在人群差异。,JSDT,日本透析医学会杂志.2012,45(4):301-30
8、6.K/DOQI,Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-S201.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113).慢性肾脏病矿物质和骨异常诊疗指导.2013.,*JSDT进行的一项为期3年的纵向研究显示：iPTH120 pg/ml的患者死亡风险显著低于iPTH在180-360 pg/ml范围内的对照组患者2。,K/DOQI,Am J Kidney Dis,Vol 42,No.4,Suppl 3(October),2003.JSDT,日本透析医学会杂志.2012,45(4):301-30.Shigeru Nakai
9、,et al.,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(1):49-54.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113).,PTH水平的目标范围解读：iPTH靶目标设定的目的不同,KDIGO观点,着眼于全因死亡风险和心血管死亡风险4,KDIGO指南设定慢性透析患者的理想iPTH水平为正常水平的29倍4,VDRA：Vit D受体激动剂；MICS：营养不良-炎症复合体综合征,K Kalantar-Zadeh,et al.,Kidney International(2010)78(Suppl 117),S10-
10、S21.K Kalantar-Zadeh,et al.,Kidney International(2006)70,771-780.,PTH水平的目标范围解读：iPTH目标水平的界定 K/DOQI指南,N=58000,对来自美国58058例MHD患者为期2年的大型、全国性历史队列研究数据进行的一项前瞻性分析，旨在调查肾性骨营养不良患者与生存率的不同多变量模型。,PTH水平的目标范围解读：iPTH目标水平的界定(5D期)KDIGO指南,iPTH600的HD患者全因及心血管死亡风险均增加（DOPPS研究）,F Tentori et al.,Am J Kidney Dis 2008;52:519-53
11、0.,对10年来来自925家透析机构、参与了I-III期国际性队列研究（DOPPS研究）、持续透析 180天的25588例ESRD患者数据进行的一项前瞻性分析，旨在描述12个国家中HD患者随时间推移的矿物质代谢情况，并确定钙、磷、PTH水平与患者死亡风险的相关性。,F Tentori et al.,Am J Kidney Dis 2008;52:519-530.,PTH水平的目标范围解读：iPTH目标水平的界定(5D期)KDIGO指南,参照组,N=25529,iPTH600的HD患者全因死亡风险显著升高（DOPPS研究）,对10年来来自925家透析机构、参与了I-III期国际性队列研究（DOP
12、PS研究）、持续透析 180天的25588例ESRD患者数据进行的一项前瞻性分析，旨在描述12个国家中HD患者随时间推移的矿物质代谢情况，并确定钙、磷、PTH水平与患者死亡风险的相关性。,n=27,404；日本HD患者,P=0.0320,P=0.0180,P=0.0173,P=NS,P=NS,P=NS,NS：无统计学显著性。图表中所有P值均为与参考组相比的P值。,Shigeru Nakai,et al.,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(1):49-54.,PTH水平的目标范围解读：JSDT指南 iPTH目标水平的界定(5D期)：3年纵向研究
13、,对来自日本27404例HD患者为期3年的大型、全国性队列研究数据进行的一项流行病学研究，旨在描述日本HD患者随时间推移的矿物质代谢情况，并确定钙、磷、PTH水平与患者死亡风险的相关性。,R Dukkipati et al.,J Ren Nutr.2010;20(4):243-254.,PTH水平的目标范围解读：JSDT指南 iPTH目标水平的界定(5D期)：5年随访研究,iPTH在100-150 pg/ml范围的HD患者5年全因死亡风险最低,MICS：营养不良-炎症复合体综合征,N=748；美国维持HD患者,对来自美国748例稳定MHD患者进行一项为期5年的随访研究，旨在确定MHD患者中营养
14、不良炎症+低水平iPTH与死亡风险的相关性。,血中可检测部分,1.JF.HABENER,et al.,The Journal of cell biology 1979;Vol 80:715-731.2.FY Xie et al.,J Nephrol Dialy Transplant 2011;20(2):168-172.,PTH水平的目标范围解读：PTH检测方法不同,J-C Souberbielle et al.,Kidney Int.2006;70:345-350.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113).,PTH水平的目标范围解读：PTH检
15、测方法不同,各检测方法与Allegro 法测得的150、300 pg/ml等浓度的iPTH数值(均为第二代检测),K/DOQI目标的制定使用了Allegro法测定iPTH1，但该方法也许将不再使用2与Allegro法测得的150 pg/ml和300 pg/ml等浓度的iPTH范围分别为80-323 pg/ml和160-638 pg/ml1,M Wolf et al.,J Am Soc Nephrol 2008;19:1379-1388.,PTH水平的目标范围解读：iPTH目标水平的界定(5D期)人种差异,对5110例白人，979例西班牙人，3214例黑人HD患者进行的一项前瞻性、对比性队列研究
16、，旨在确定活化维生素D疗法对不同种族HD患者生存风险的相关性。,活性VD(如骨化三醇等)是治疗SHPT的重要药物,25(OH)D 缺乏（15 ng/ml）以及不足（16-32 ng/ml）均与PTH水平增高、骨矿物质密度（BMD）减少和髋骨骨折发生增高相关1。维生素D的不足和缺乏在3-5期CKD患者中普遍存在，而Vit D充足可能带来的风险极小，因此KIDGO相信对Vit D进行检测并治疗Vit D不足会带来临床获益。在CKD 3-4期患者中，预防和治疗Vit D不足确实减少了多数患者SHPT的发生频率和严重程度1。活性Vit D是治疗SHPT的重要药物，不仅有利于SHPT相关骨病的治疗，也有
17、利于SHPT所致的全身其他脏器损害的好转2。各指南均明确将骨化三醇等活性Vit D作为降低PTH的治疗药物1-5。,K/DOQI,Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol 2005,21(11):698-699.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113).JSDT,日本透析医学会杂志.2012,45(4):301-306.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊疗指导 2013.,小剂量持续疗法主要适用于轻度SHPT患者或中重度S
18、HPT患者维持治疗阶段用法：骨化三醇0.25g，每天一次，口服大剂量间歇疗法（冲击疗法）主要适用于中重度SHPT患者用法,骨化三醇治疗CKD-MBD患者SHPT的剂量方案,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol Nov.2005,Vol 21,No.11.,不良反应,临床报告中最常见的不良反应为高钙血症可能发生与维生素D过量相似的不良反应，如高血钙综合征或钙中毒偶见的急性症状：食欲减退、头痛、恶心、呕吐、腹痛或上腹部痛和便秘慢性症状：肌无力、体重降低、感觉障碍、发热、口渴、烦渴、多尿、脱水、情感淡漠、发育迟缓以及泌尿道感染 并发高钙和高磷血症的患
19、者可能发生钙质沉着。敏感体质的患者可能发生皮疹、红斑、瘙痒和风疹等过敏反应,美多芭产品说明书 2011年8月4日.,罗盖全产品说明书 2013年05月09日.,禁忌症,禁用于已知对罗盖全或同类药品及其任何赋 形剂过敏的患者禁用于与高血钙有关的疾病禁用于有维生素D中毒迹象的患者,美多芭产品说明书 2011年8月4日.,罗盖全产品说明书 2013年05月09日.,结论,SHPT是CKD-MBD一个不容忽视的重要表现类型有必要在透析前即对SHPT进行早期、规律监测由于检测技术的差异，强有力的临床证据有限，目前对PTH的靶目标范围设定证据力度较弱。推荐根据生化指标的变化趋势及所有CKD-MBD相关检测
20、结果来决定治疗方案，而非使用单一实验室指标活性Vit D依旧是目前治疗SHPT的有效手段，应重视CKD 3-5期CKD-MBD患者活性Vit D的补充,罗盖全简明处方资料（更新日期：2013 年05 月09 日）【药品名称】通用名称：骨化三醇胶丸商品名称：罗盖全 Rocaltrol 英文名称：Calcitriol Soft Capsules【适应症】1.绝经后骨质疏松；2.慢性肾功能衰竭尤其是接受血液透析患者之肾性骨营养不良症；3.术后甲状旁腺功能低下；4.特发性甲状旁腺功能低下；5.假性甲状旁腺功能低下；6.维生素D依赖性佝偻病；7.低血磷性维生素D抵抗型佝偻病等。【用法用量】口服，具体方法
21、如下：1.绝经后骨质疏松：推荐剂量为每次0.25mg，每日二次。2.肾性骨营养不良（包括透析患者）：起始阶段的每日剂量为0.25mg。后根据血钙等生化指标及病情调整剂量。大多数患者最佳用量为每日0.5至1.0mg之间。3.甲状旁腺功能低下和佝偻病：推荐起始剂量为每日0.25mg，晨服。如生化指标和病情未见明显改善，则每隔24周增加剂量。4.老年患者：老年患者无需特殊剂量，但建议监测血钙和血肌酐浓度。5.婴儿及儿童：本品的溶液剂型适用于婴儿和儿童。同成人，应在测定血钙水平的基础上确定每日最佳剂量。2岁以内的儿童，推荐的每日参考剂量为0.010.1mg/kg体重,【不良反应】临床报告中最常见的不良
22、反应为高钙血症。由于骨化三醇能产生维生素D的作用，所以可能发生的不良反应与维生素D过量相似，如高血钙综合征或钙中毒（取决于高血钙的严重程度及持续时间）。偶见的急性症状包括食欲减退、头痛、恶心、呕吐、腹痛或上腹部痛和便秘。慢性症状包括肌无力、体重降低、感觉障碍、发热、口渴、烦渴、多尿、脱水、情感淡漠、发育迟缓以及泌尿道感染。并发高钙和高磷血症的患者（浓度大于6mg/100ml或1.9mmol/l）可能发生钙质沉着。对敏感体质的患者可能会发生过敏反应包括皮疹、红斑、瘙痒和风疹。长达15年临床使用本品治疗的所有适应症，结果显示不良反应的发生率很低，包括高钙血症在内的发生率为0.001%或更低。【禁忌】本品禁用于与高血钙有关的疾病，亦禁用于已知对本品或同类药品及其任何赋形剂过敏的患者；禁用于有维生素D中毒迹象的患者。【注意事项】高血钙同本品的治疗密切相关，且骨化三醇能增加血无机磷水平。【规格】0.25 g/粒【批准文号】进口药品注册证号：H20091084；H20100159 分包装批准文号：国药准字J20100056,
