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1、化疗相关性呕吐(CINV)研究进展,宗 红郑州大学第一附属医院,呕吐所产生的危害,病人脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重虚弱，精神抑郁无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗更改治疗方案家属增加家属心理负担加重经济负担增加护理工作量,CINV的发生机制、分类、影响因素5-HT3拮抗剂CINV的治疗进展,内 容,化疗导致的恶心呕吐的病理生理学,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐 Delayed,化疗,24 hours,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting(C
2、INV):化疗导致的恶心呕吐,影响呕吐的因素,化疗药物种类、剂量、给药途径和方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重 儿童和老年人呕吐轻饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO 所采用,止吐药物分类,通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药5-HT3受体拮抗剂NK-1(P物质)受体拮抗剂,CINV的发生机制、分类、影响因素5-HT3拮抗剂CINV的治疗进展,内 容,5-HT3受体拮抗剂上市历史,目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司
3、琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率:高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高,CR:无呕吐和没有明显的恶心,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（Palonosetron 帕洛诺司琼）,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍药物血浆半
4、衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐,帕洛诺司琼特有新结合位点,28%,19%,帕洛诺司琼 3D构型,帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的物质基础,22%,帕洛诺司琼提高中度致吐化疗延迟性呕吐CR 14-19%,CR:无呕吐和无解救药物,Study 2:帕洛诺司琼 0.25 mg iv d1 vs 格拉司琼 3mg iv d1,中国223例III
5、期临床无地塞米松,欧洲570例 III期临床无地塞米松,Study 1:帕洛诺司琼 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司琼 32mg iv d1,急性期(D1)81%:69%P=0.0085,延迟期(D2-5)74%:55%P0.001,急性期(D1)86%:79%P0.05,延迟期(D2-5)64%:50%P0.05,19%,16%,帕洛诺司琼+地塞米松提高重度致吐化疗延迟性呕吐CR12%,CR:无呕吐和无解救药物,12%,12%,帕洛诺司琼+地塞米松 VS 格拉司琼+地塞米松防治重度致吐化疗导致的延迟性恶心/呕吐更胜一筹,进一步亚组分析表明帕洛诺司琼+地塞米松预防延迟性呕吐无
6、论化疗方案(DDP或AC或EC)、年龄(55岁或55岁)还是性别分层均显著优于格拉司琼+地塞米松,CR,CR指无呕吐和无解救用药,帕洛诺司琼常见不良反应,注：无患者退出试验,帕洛诺司琼的特点,帕洛诺司琼治疗急性呕吐略优于第一代短效5-HT3受体拮抗剂延迟性呕吐具有绝对优势 帕洛诺司琼与昂丹司琼和格拉司琼相比提高中度致吐化疗延迟性呕吐CR 14-19%，联合地塞米松提高重度致吐化疗延迟性呕吐CR 12-16%帕洛诺司琼已经被MASCC、ASCO、NCCN、ESMO等多个国际顶级学术组织列入止吐标准治疗方案NCCN(2009 V2)和MASCC推荐帕洛诺司琼作为单日中度化疗、3日和多日化疗导致的恶
7、心呕吐的首选5-HT3受体拮抗剂,CINV的发生机制、分类、影响因素5-HT3拮抗剂CINV的治疗进展,内 容,止吐治疗研究的发展史,1979 类固醇1981 大剂量胃复安1983 大剂量胃复安与类固醇并用1987 5-HT3拮抗剂1990 5-HT3拮抗剂与类固醇并用1993 5-HT3与多巴胺D2拮抗剂并用2003 第二代5-HT3拮抗剂(帕洛诺司琼)、NK-1拮抗剂,NCCN推荐选择止吐药物原则,在应用中度或高度致吐化疗药物前一天应用5-HT3受体拮抗剂每天口服或静脉使用地塞米松，最后一次化疗结束后继续使用2-3天地塞米松。在三天化疗方案前可一次静脉或口服应用帕洛诺司琼，代替其它5-HT
8、3受体拮抗剂每天口服和静脉使用在应用高度致吐化疗方案和可导致迟发性恶心呕吐的多日化疗方案时，可选用阿瑞吡坦。在化疗前1小时口服阿瑞吡坦125mg+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松。开始化疗后第2-3天口服80mg阿瑞吡坦。,NCCN止吐指南(2009 V3)做出重要修改帕洛诺司琼成为预防重度CINV首选止吐用药(2A级推荐),CINV预防方案,高度致吐化疗方案 D1 三联疗法(阿瑞吡坦+5-HT3受体拮抗剂+DEX)劳拉西泮 D2-3 阿瑞吡坦+DEX中度致吐化疗方案 D1 二联疗法(5-HT3受体拮抗剂+DEX)劳拉西泮 D2-3 三选一(阿瑞吡坦/DEX/5-HT3受体拮抗剂)劳拉西泮低度致
9、吐化疗方案 D1 地塞米松、丙氯拉嗪、胃复安 苯海拉明 劳拉西泮,迟发性呕吐处理的几点共识,高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性呕吐无明显疗效第二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有效地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效(CR45%)地塞米松+5-HT3受体拮抗剂 单一5-HT3受体拮抗剂格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松地塞米松单药阿瑞吡坦+地塞米松提高疗效(CR 68%)在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明,沙利度胺预防化疗诱导的延迟性恶心呕吐 期随机单中心交叉对照研究刘云鹏，张敬东，滕月娥，张凌云，于萍
10、，金波，赵明芳，石晶，刘世州，宋娜，李智中国医科大学附属第一医院肿瘤内科,方法：43例患者入组，41例可评价（95%）A组:雷莫司琼0.3mg及地塞米松 10mg化疗前30分静注；B组：A 组止吐方案+反应停 150mg日二次口服，化疗第1至5天和B-A组（化疗第一周期止吐方案为B组，第二周期为A 组）,结 果,预期性呕吐的预防,各类止吐药疗效均不理想关键在于预防 在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少呕吐发生行为干预疗法放松/系统脱敏疗法 音乐催眠/诱导联想 针灸 抗焦虑和镇静Alprazolam(阿普唑仑)：0.5-2mg 口服，tid，从治疗前一天晚上开始Lorazepam(氯普唑仑)
11、：0.5-2mg 口服，治疗前一 天晚上和治疗当天早上,多日化疗止吐原则,推荐总原则(2B级推荐)对于持续3天的化疗而言，化疗前给予帕洛诺司琼，可以代替每天给予的5-HT3受体拮抗剂在持续多天的化疗中，重复使用帕洛诺司琼0.25mg是安全的：增加剂量没有明显增加不良反应持续时间和程度（基于既往II期临床曾使用90g/kg(30倍FDA批准的上市剂量)的剂量以及3个III期临床使用0.75mg的剂量）。,高度致吐反应延迟性恶心呕吐d1前1h口服阿瑞吡坦125mg+5-HT3受体拮抗剂+DEXd 2-3给予阿瑞吡坦80mg/d+DEX,阿瑞吡坦,MASCC 止吐指南(2008.3)多日顺铂化疗止吐
12、推荐,帕洛诺司琼（0.25mg iv d1,3,5）+地塞米松(推荐级别：MASCC:High ASCO:A),MASCC:肿瘤支持多国协作组织,CINV整体防治原则,重点是预防恶心/呕吐，止吐药应在化疗前给予对中高致吐性化疗药物引起的恶心/呕吐可持续至治疗后4天内，这一时期均给予止吐关注。采用最大生物学效应的最小剂量根据药物的致吐性强弱同时结合患者特点来选择制定止吐方案要考虑到有无其它引起恶心/呕吐的情况：肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，高血糖，低钠血症，尿毒症，合并用药如阿片类药物，肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹，精神因素如焦虑和预期性恶心/呕吐重视止吐药物的副作用，考虑特殊止吐药物的毒性,
