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1、天然药物化学 CHEMISTRY OF NATURAL PRODUCTS,第一章,总 论,一、参考书：1、天然药物化学 吴立军主编 人民卫生出版社 2004.4第四版 2、中药化学 肖崇厚主编 上海科技出版社 1997.6第一版3、天然药物化学 王宪楷主编 人民卫生出版社 1986.4第一版,第一节 绪 论,一、天然药物化学的内涵（1）定义：天然药物化学是一门运用现代化科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。,第一章 总 论,（2）主要内容,围绕天然物中的二次代谢产物，研究：化学成分类型；化学成分结构特征；化学成分的理化性质；各类化学成分提取分离方法；化学成分的结构鉴定；主要化学成分类
2、型的生物合成途径,天 然 药 物,天然产物,中草药,中 药,草 药,植物、动物、矿物、海洋生物、微生物,（3）相关概念,（4）相关词汇和定义 天然药物化学：The medicinal chemistry of natural product 中药化学：The chemistry of traditional chinese medicine 植物化学：Phytochemistry一次代谢产物(植物营养物质)：植物生物化学 二次代谢产物：天然药物化学、中药化学、中草药成分化学、天然产物化学、植物药品化学、天然有机化学,（5）相关术语,有效成分 有效部位 标记成分 无效成分 杂 质,本草：中 药(
3、chinese traditional medicine)：依据中医学理论和临床经验应用于医疗保健的药物。包括中药材和中成药。草 药(herbal medicine)：指草医用以治病或地区性口碑相传的民间药，其中也有本草记载的药物。民族药(national medicine)：中草药(chinese herbal medicine)：,生 药(crude drug)：一般指取自生物的药物，兼有生货原药之意。如采用药用植物的全草或部分、分泌物或渗出物或药用动物的全体或部分、分泌物经一定方式的简单加工而得，实际指中药材。在国外生药一般不包括矿物药，但我国包含有矿物药。天然药物(natural dr
4、ug)：广义上讲，中药材、草药或生药都是得自自然界的天然药物。,（6）天然药物化学的地位和作用,寻找新药 寻找活性先导化合物 整理、发掘祖国医药宝库 植物化学分类学的研究 发展和丰富天然有机化学理论,二、天然药化的研究对象及其任务,（一）主要研究对象 植物药 民族药 海洋生物 动物药物 矿物药物 微生物,（二）主要任务,新药物研究 功能性食品及相关产品 中药现代化研究,尼罗河,Nile,底格里斯-幼发拉底河,埃及,巴比伦,印度河,Indus,Tigris-Euphrates,黄河,Yellow River,中国,印度,三、天然药物化学的发展简史,古代发达与文明的发祥地,（一）历史对比,1575
5、年 李梃（明）医学入门记载发酵法从五倍子中得到没食子酸；1170年 洪遵（宋）集验方记载樟脑1578年李时珍（明）本草纲目详尽记载樟脑纯化过程1769年K.W.Schelle从酒石中制备酒石酸1786年K.W.Schelle制得没食子酸18世纪下半叶欧洲分离樟脑纯品,（二）国际发展史,1、天然药物化学的建立与形成“植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形成”。吗啡（Morphine）为第一个从天然界分离的生物活性成分，生物碱的研究是天然药物化学发展的开端。2、天然有机合成化学的建立与形成 3、天然药物化学的兴衰 合成药工业化生产制约了天然药物化学研究、药害震惊全球、大量特殊生物活性天然物质
6、的发现。,（三）国内发展史,1、古代“本草化学”的实践经验和发现阶段 2、“本草化学”实践阶段 炼丹术与升华药物的实践发现、汞齐法技术的实践、黑火药的配伍实践、酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践、提取分离纯化方法制取纯成分的实践 3、创建阶段 20世纪20年代：点燃了天然药物化学的星星之火。20世纪40年代：做了大量而艰苦的工作，但少有突破。20世纪50年代以后：有了长足的发展。我国目前的天然药物化学水平，已在世界天然药物研究中占有不可低估的地位。,四、天然药物化学的发展趋势（1）科技进步带动天然药化发展,吗啡（morphine）1804年发现1925年结构确认1952年人工合成；（148年）利
7、血平（reserpine）1952年发现1956年确认结构、人工合成。（4年）18521952年发现生物碱950个；19521962年发现生物碱1107个；19621972年发现生物碱3443个。,微量成分 复杂成分,蚕蛾醇（bombykol）50万只蚕蛾得12mg蜕皮激素（ecdyson）500kg蚕蛹得到25mg,沙海葵毒素（palytoxin）分子量2680，分子式C129H223N3O54，64个不对称碳原子，1974年分离纯品，1981年发表平面结构。,（2）研究方向的重大转变,研究热点向微量、水溶性、大分子成分转变 由单纯化学研究向生物活性成分研究转变 由单味中药研究向复方中药研究
8、转变 生物活性筛选由整体动物向分子水平、基因水平转变,（3）组织培养,解决植物活性成分含量偏少 合理保护药用资源,（4）结构改造和仿生合成,第二节 生物合成 Biosynthesis,一、植物代谢及其代谢产物,(一)一次代谢及其代谢产物 一次代谢 维持植物机体生命活动的代谢过程叫一次代谢。一次代谢产物(primary metabolites)糖类 蛋白质 脂质 核酸 一次代谢产物的作用 植物的营养物质,人类赖以生存的物质基础。,植物一次代谢与生物合成过程,三羧酸循环（TCA）丁酮二酸-酮戊二酸 丁二酸,CO2+H2O,h/叶绿素,磷酸烯醇式丙酮酸,甲戊二羟酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,丙二酸单酰辅酶
9、A,赤藻糖4-磷酸,葡萄糖代谢,莽草酸,苯丙素类,芳香族氨基酸,脂肪族氨基酸,嘌呤、嘧啶,脂肪酸类,-氨基乙酰丙酸,(二)二次代谢及其代谢产物,二次代谢 以一次代谢产物为原料（或前体），经不同途径进一步合成的过程叫二次代谢。二次代谢产物(secondary metabolites)产生结构千变万化、千奇百怪、珣丽多姿的化学物质。二次代谢产物的作用 维持植物的特性与特征,重要的药物资源。,植物二次代谢与生物合成程,三羧酸循环（TCA）丁酮二酸-酮戊二酸 丁二酸,鞣酸类,CO2 H2O,h/叶绿素,磷酸烯醇式丙酮酸,甲戊二羟酸,丙酮酸,丙二酸单酰辅酶A,赤藻糖4-磷酸,葡萄糖代谢,莽草酸,苯丙素类
10、,芳香族氨基酸,脂肪族氨基酸,嘌呤、嘧啶,脂肪酸类,萜 类,甾 醇,胡萝卜素类,生物碱类,肽 类,含氮化合物,香豆素、木 脂（质）素,黄酮类,-氨基乙酰丙酸,核苷,核苷酸类,醌 类,胆 碱,卟啉类,前列腺素类,脂肪族及芳香族聚酮类,乙酰辅酶A,二次代谢产 物,苷 类 非苷类（苷元）+糖 挥发油,脂肪族 萜 类 芳香酚类,酸性物质 碱性物质 中性物质,脂肪族 芳香族,香豆素类 木脂素类 木质素类,苯丙素类 黄酮类 醌 类鞣 质,植物甾醇 强 心 苷 皂 苷,单 萜 倍 半 萜 二 萜 二倍半萜 萜 多 萜,甾 族 萜 类,生物碱 N 族,油 脂,二次代谢产物归类,一次代谢及二次代谢,二次代谢,一
11、次代谢,二次代谢产物的意义,二次代谢过程并非所有植物均发生；二次代谢产物对维持植物生命活动不起重要作用；二次代谢产物对维持植物性状特征十分重要；二次代谢产物结构富于变化，瑰丽多彩；二次代谢产物不少具有明显的生理活性；二次代谢产物是天然药物化学主要研究对象。,二、“植物亲缘相关性学说”,同科同属植物往往含有骨架相同或结构类似的化学成分。三、“植物化学分类学”,1、醋酸-丙二酸途径（AA-MA）脂肪酸类、酚类、蒽酮类2、甲戊二羟酸途径（MVA）萜类3、桂皮酸及莽草酸途径 苯丙素类、香豆素类、木质素类、木脂体、黄酮4、氨基酸途径 生物碱类5、复合途径 二酚酸、查耳酮、二氢黄酮、复杂天然化合物,四、主
12、要的生物合成途径,五、生物合成的意义,有利于天然化合物的结构分类；有利于天然化合物的结构推测；指导植物化学分类学；指导仿生合成；指导组织培养生物活性物质；定向寻找生物活性成分；生物调控，提高活性成分的含量。,第三节 提取分离方法 Methods of Extraction and Isolation,一、概述 二、天然药物化学成分的提取 三、天然药物化学成分的分离与精制 四、提取与分离天然药物化学成分注意事项,一、概 述,(一)天然药物化学成分的构成特点 同种植物含有多种结构类型的化学成分 总成分含量少、种类多有效成分含量低,(二)提取分离前的文献调研,立题着眼点 了解前人的研究工作 原药材鉴
13、定,二、天然药物化学成分的提取,(一)常用提取方法 溶剂法 蒸馏法 升华法 压榨法,(二)溶剂提取法,常用溶剂的性质 常用溶剂极性大小顺序 天然药物各类成分的极性与溶剂的关系 选择溶剂注意点 常见的溶剂提取方法,三、天然药物化学成分的分离与精制,(一)根据物质溶解度差别进行分离 原理 方法,(二)根据物质分配系数的不同进行分离,原理：利用两种互不相溶的溶剂中分配系数的 不同达到分离 分配系数（K值）与萃取次数的关系 分离因子（值）与分离难易的关系,(三)根据物质吸附能力差异进行分离,吸附层析的种类,物理吸附 基本规律：“相似者易于吸附”基本特点：无选择性、可逆吸附、快速,物理吸附(Physic
14、al adsorption)化学吸附(Chemical adsorption)半化学吸附(Semi-chemical adsorption),固液 吸附,物理吸附原理：吸附与解吸附的循环往复 基本要素：吸附剂、被分离物质、溶剂,弱,强,弱,强,弱,强,吸附剂,被分离物质,溶剂,吸附剂(adsorbents)的要求 常见的吸附剂 被分离物质极性判断 溶剂的极性,化学吸附,基本特点 基本原理 适用范围 注意事项,半化学吸附,基本特点 基本原理 常用的吸附剂 应用范围,(四)根据物质分子大小差异进行分离,常用方法 透析法(dialysis)凝胶过滤法(gel filtration)超滤法(ultra
15、filtration)超速离心法(ultracentrifugation)膜分离法(membrane separation)分离原理 应用范围,凝胶层析,利用分子筛的原理分离物质 分子筛层析(molecular sieve filtration chromatography)排阻层析(exclusion chromatography)凝胶过滤层析(gel filtration chromatography)常用凝胶的种类及性质 葡聚糖凝胶（Sephadex G)系列:G-10,15,20,25,50,75,100,200 Sephadex G系列只适于在水中应用。,羟丙基葡聚糖凝胶(Sepha
16、dex LH)系列:LH-20 Sephadex LH-20即能在水中也能在有机溶剂中以及水组成的混合溶剂中应用。,(五)根据物质解离度差异进行分离,常用方法 电泳技术(electrophoretic method)离子交换法(ion-exchange chromatography)原理 天然有机化合物中，具有酸性、碱性及两性基团分子在水中多呈解离状态而与离子交换树脂上的交换基团发生交换被吸附。,四、提取与分离注意事项,(一)光照的影响(二)酸碱的影响(三)温度的影响(四)溶剂的影响(五)层析的影响,The End,第四节 结构研究方法 Identification Methods of St
17、ructures(天然化学成分结构研究方法),一、天然药物化学成分研究的目的 二、结构研究的目的,三、结构研究步骤与方法(一)文献调研(二)化合物纯度的测定(三)物理常数测定(四)分子量的测定,(四)MS法测定分子量,PEAK I/BASE MASS DIFF C H N O 386 0.51%341.2293-3.5 19 33 0 5 388 1.41%348.2268-5.9 24 30 1 1-3.2 21 32 0 4 389 0.68%349.2288 3.6 20 31 1 4 390 1.10%350.2385 5.4 20 32 1 4 392 0.60%366.2378-2
18、.8 21 34 0 5,HR-MS法测定分子量,(五)分子式的测定 元素分析法(EA)质谱法 HR-MS、同位素丰度法 1H、13C-NMR法,PEAK I/BASE MASS DIFF C H N O 386 0.51%341.2293-3.5 19 33 0 5 388 1.41%348.2268-5.9 24 30 1 1-3.2 21 32 0 4 389 0.68%349.2288 3.6 20 31 1 4 390 1.10%350.2385 5.4 20 32 1 4 392 0.60%366.2378-2.8 21 34 0 5,1H-NMR,13C-NMR,(六)不饱和度的
19、计算(七)分子骨架的测定 亲缘相关性 专属显色反应 波谱特征 部分合成 化学降解,(八)功能团的判断 化学法 光谱法(九)光谱分析,UV,C=O,苯环,苷键,甲基,IR,1H-NMR,1H-H COSY,H-1,13C-NMR&DEPT,C=O,C=O,=C-H,13C-H COSY,CH2,CH2,CH2,MS 100 218 A-amyrin C30H50O=426 50 426 203 189 208 231 95 135 175 69 81 109 122 147 161 257 272 411 0 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 2
20、80 300 320 340 360 380 400 420 440,RDA,三、结构研究实例,今由某药材中分离得到一种成分，并测得下列数据：无色针晶，mp 154156，a 59(EtOH)易溶于MeOH,EtOH,H2O，难溶于CHCl3,Et2O Molish反应（+），FeCl3反应（）IR(cm-1):32503500,1610,1590,1575,1075,1045,1020,1010,860,830。MS(m/z):286(M+),163,145,127,124(100%);其乙酰物 m/z 496(M+),苦杏仁酶水解后得一个溶于乙醚的针晶及D-葡萄糖 酶水解后所得针晶测得下列
21、数据：mp 112115 EA：C，67.4%H，6.50%Gibbs 反应()FeCl3 反应(+)MS(m/z):124(M+)1H-NMR():3.97(1H,t,D2O交换消失)4.51(2H,d)6.78,7.18(4H,AABB系统)8.20(1H,s,D2O交换消失)写出该化合物的化学结构式，说明理由。,第四节 结构研究法,化合物的纯度检验熔点敏锐晶型单一TLC、PC（三种展开系统下斑点单一）HPLC（两种色谱条件下单峰）GC（适用于能气化并不被分解的物质）,结构研究的主要步骤,判断化合物类型 不同pH、不同溶剂中的溶解及色谱行为、化学定性反应等；测定分子式、计算不饱和度 元素分
22、析、分子量测定（元素分析仪、质谱）确定官能团、结构片断、基本骨架 官能团定性、定量、解析谱学数据（UV、IR、MS、NMR等）确定分子的平面结构 综合分析谱学数据及官能团结果、与已知化合物比较或化学沟通（化学降解、衍生化、人工合成）确定分子的立体结构（构型、构象）测定CD谱、ORD谱、NOE谱、2DNMR谱、X射线衍射、人工合成,第四节 结构研究法,一、质谱EI-MS 电子轰击质谱 ESI-MS 电喷雾电离质谱FAB-MS 快速原子轰击电离 质谱 FD-MS 场解析电离质谱,二、红外光谱（IR）分子振动能级谱33003000 弱吸收 烯氢、芳氢、C=N 强吸收O-H、N-H30002700 饱
23、和C-H24002100 不饱和三键19001650 C=O及其衍生物16801500 C=C及芳香核骨架震动、C=N等15001300 饱和C-H面内弯曲振动1000650 不饱和C-H面外弯曲振动,三、紫外可见吸收光谱(UV)电子跃迁而产生的电子能级谱解决不饱和共轭体系化合物的问题近UV200400 nm 远UV200nm四、核磁共振光谱(Nuclear Magnetic Resonance，NMR)原子核在磁场中吸收一定频率的无线电波而发生核自旋能级跃迁的现象，称为核磁共振。,（一）氢核磁共振光谱(PMR),提示：1 由下图谱中能得到什麽?2 为什麽?,1 化学位移（chemical s
24、hift)(以四甲基硅烷TMS为内标物，将其化学位移定为0，测定各质子共振频率与它的相对距离，这个相对值称为化学位移）一般 1-10ppm sp3 12 sp2 68 一般来说 烯氢 炔氢 烷氢,2 偶合常数J(coupling constant)偕 偶 J=16Hz左右 邻 偶 J=68Hz 远程偶合 J=13Hz 因偶合使信号发生分裂,表现出不同的裂分,如s(单峰),d(二重峰),t(三重峰),q(四重峰)等。,3 积分曲线 也称积分面积，与分子中的总质子数相 当。,（二）碳核磁共振光谱(CMR),1 化学位移(1)范围为1250ppm，分辨率高(2)影响化学位移的因素 A C杂化方式(s
25、p3、sp2、sp)一般 sp2 sp sp3 B 取代基不同导致电子云密度不同(键结合方式；电子流向电负性强方 向移动)一般电子云密度越小，化学位移越 大；电子云密度越大，则化学位移 越小。,2 积分曲线 与碳的个数成比例，与碳的种类（伯、仲、叔、季）有关3 偶合常数J 一般认为不存在，因13C自然界丰度比为1.1%，13C相连机遇极小，偶合小，埋在噪音中，J几乎观察不到。,六、基本图谱,（一）一维图谱 1 噪音去偶谱:也叫全氢去偶(COM)或宽带去偶，BBD）给一射频覆盖全部氢的共振频率，氢对碳的偶合全部消失，所有13C信号均作单峰出现，因照射1H后产生的NOE效应，连有1H的13C信号强
26、度将会增加，但季碳因不连H，将表现为弱吸收峰（矮）最常见的碳谱,2 选择氢核去偶谱（selective proton decoupling spectrum，SPD)对某个或某几个氢核选择照射后，以消除其偶合影响，只有相关氢的峰增高，峰形简单,3 NOE效应 选择的照射一种质子使其饱和，则与该质子在立体空间位置上接近的另一个或数个质子信号强度增高的效应称为核Overhauser效应，简称NOE。NOE主要用来确定两种质子在分子立体空间结构中是否距离相近，若存在NOE，则表示相近；NOE 越大，则两者在空间的距离就越近。NOE是确定分子中某些基团的位置，立体构型和优势构象的重要手段之一。,4 D
27、EPT:系通过改变1H 核的脉冲宽度（）或设定不同的弛豫时间，使不同类型的13C 信号在图谱上呈单峰形式分别朝上或向下伸出。=135 时 季C信号消失 CH3,CH CH2=90 时 季C信号消失 CH3,CH2信号消失 CH=45 时 季C信号消失，其它都向上,（二）二维图谱(2D-NMR),1 1H-1H COSY 1H 1H 相关谱2 HMQC谱（非灵敏核转移测试技术）1H 13C 近程相关（一般为两根键）3 HMBC谱（1H 13C 远程相关谱）一般观察到的为三根键，有时四根或 根键也能看到,1 1H-1H COSY 即1H 1H 相关谱,2 HMQC谱（1H 13C 近程相关）,3 HMBC谱（1H 13C 远程相关谱）,4 NOESY谱（1H 核之间的NOE相关）为了在二维图谱上观察NOE效应而开发 出来的新技术。在其谱中，不仅空间相 近的质子间NOE效应可以观测到，而且 还能作为相关峰出现在图谱上。,（三）旋光光谱（optical rotatory dispersion,ORD）,用不同波长的偏振光照射光学活性化合物，并用波长对比旋作图得到的曲线即为旋光光谱。它的测定意义是解决分子的立体结构（构型、构象）的问题。,
