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1、本次课主要内容：一、糖皮质激素的药理作用 二、糖皮质激素的药理作用机理 三、糖皮质激素的临床用途及不良反应,第二十七章 肾上腺皮质激素类药,概述 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。按生理作用分为三类：盐皮质激素,（如醛固酮、去氧皮质酮）：由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的重吸收和钾离子的排泄（保钠排钾），临床少用，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症。,糖皮质激素,（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛。,性激素,（如去氢异雄酮和雌二醇）：由网状带分泌。,化学结构,构效关系（1）C3的酮基，C4-5的
2、双键及C17的-醇羟基是保持生理功能所必须的基团；（2）糖皮质激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH；（3）盐皮质激素的C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联；（4）C1-2有双键或C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代谢降低。如泼尼松龙；（5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强，水盐代谢更弱。如地塞米松、曲安西龙。（6）C6,C9同时引入-F，抗炎作用和水盐代谢作用都明显。如氟轻松。,一、分泌调节 糖皮质激素的分泌受ACTH的调节。正常人糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，凌晨开始上升，上午810时氢化可的松血浓度到高峰，然后逐渐下降。午夜12时最低。,第一
3、节 糖皮质激素,下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质调节系统,糖皮质激素的作用与化学结构有关系，其特征在甾核C11上有氧或羟基，分别是可的松和氢化可的松，对其改造，可合成一系列衍生物。常用药物口服、注射：可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙、地塞米松、倍他米松等外用：倍氯米松、氟轻松,体内过程 口服、注射均可吸收，90%与血浆蛋白结合（其中 80%与CBG结合），肝中浓度较高，肝代 谢、肾排泄。氢化可的松一次给药作用维持8-12小时。如 可的松 肝转化 氢化可的松 泼尼松 肝转化 泼尼松龙 严重肝病时只宜用经转化后的如氢-考 或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大糖皮质激素用量。,二、生理效应1.糖代谢：
4、升高血糖。,2.蛋白质代谢:,3.脂肪代谢：大剂量长期使用可增高血浆胆固醇含量，脂肪重新分布。激活四肢皮下的酯酶，促使皮下脂肪分解，使四肢脂肪减少，使脂肪重新分布面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖，表现为“满月脸，水牛背”。,糖皮质激素在维持血糖的正常水平和肝、肌糖原含量方面起着重要作用。能增加肝、肌糖原含量而升高血糖。(1)促进糖原异生；(2)减慢GS分解；(3)减少机体组织对GS的摄取和利用。,促进胸腺、肌肉、骨等组织蛋白质分解、抑制其合成。超生理剂量可导致肌肉萎缩,久用可致生长缓慢和伤口愈合延缓等。,4水和电解质代谢：,潴钠排钾、低钙。与噻嗪类合用易引起低钾血症。另外，促进
5、肾脏排钙、抑制小肠吸收钙，长期大量使用导致骨质疏松。,1.抗炎：糖皮质激素具有很强的抗炎作用。特点：强大、非特异性；无抗菌、抗病毒作用，但能抑制感染性炎症和非感染性（如物理性、化学性、机械性、过敏性）炎症。,三、药理作用,对急性炎症早期：抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热、痛等症状；,对慢性炎症或急性炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连。抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。,1.抑制磷脂酶A2：抑制PLA2活性,使炎症介质（前列腺素、白三烯等）的生成与释放减少；2.稳定溶酶体膜：减
6、少水解酶的释放，减轻细胞和组织的损伤性反应;3.收缩血管，降低毛细血管的通透性,作用机制 糖皮质激素与靶细胞胞浆内的受体（G-R）相结合，影响参与炎症的一些基因转录而抑制炎症过程的某些环节：,抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎症区域的聚集 抑制吞噬细胞功能,6.抑制某些与炎症有关的细胞因子生成7.抑制一氧化氮合酶，使一氧化氮生成减少,8.抑制炎症后期肉芽组织的增生 抑制成纤维细胞DNA的合成，抑制胶原蛋白及人结缔组织粘多糖的合成。,如白介素、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落刺激因子等，,2.免疫抑制与抗过敏抗免疫机制：,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；破坏和解体淋巴细胞；小剂量抑制细胞免疫；大剂
7、量抑制体液免疫。主要抑制浆细胞产生抗体，干扰补体参与免疫反应过程。,抗过敏机制：免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、五-羟色胺等，糖皮质激素可减少过敏物的释放。,3.抗内毒素作用提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓和机体对内毒素的反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症。,注意：不能中和、破坏内毒素；对外毒素无对抗作用，须合用抗毒血清；合用足量而有效的抗菌素；,4.抗休克 机制：是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果。降低血管对某些缩血管活性物质（AD、NA、加压素、血管紧张素）的敏感性。解除小血管痉挛，改善微循环。稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。,5.影响血液与造血系统 增强骨髓造血功能，使Rbc、Hb
8、、Bpc、嗜中性粒细胞、纤维蛋白原增加，缩短凝血时间；使嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞减少。,6允许作用 糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。例：增强儿茶酚胺血管收缩作用，胰高血糖素的血糖升高作用。,7.其他作用（1）退热：对严重中毒性感染（肝炎、伤寒、脑膜炎、败血症等）的发热具有迅速而良好的退热作用。应在发热确诊后再使用。（2）中枢兴奋：大量长期应用可引起激动、失眠等,【临床应用】1.肾上腺皮质功能不全（替代疗法）:适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。,2.严重感染：,如中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发型流脑
9、等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。,注意：细菌：必须与足量、有效的抗菌素合用病毒、肺结核：一般不用；,Q&A:1.中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药?用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,3.防止某些炎症的后遗症 如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘
10、连。,4.休克：对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。,对感染性休克（首选）,对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。过敏性休克，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激素。,5.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。,自身免疫性疾病：与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能根治。,过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。器官移植排斥反应：与环孢素(免
11、疫抑制药)合用可增效。,6.血液病：能改善症状，停药后易复发。如治疗急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。7.皮肤病：局部用药，接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等。,不良反应1.长期大剂量应用引起的不良反应（1）肾上腺素皮质功能亢进（库欣综合症）由于过量GCS引发水盐脂质代谢紊乱的结果。表现：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。,一般不需要特殊治疗，停药后可自行消退，必要时对症治疗，如用降压药、降血糖药、并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾。,（3）消化系统并发症 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低
12、胃肠粘膜对胃酸的抵抗力。,可诱发或加重胃和十二指肠溃疡，甚至引起出血或穿孔。与水杨酸类合用更易发生。,（2）诱发或加重感染 糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功能，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时合用抗生素。白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵抗力减弱）更易引起或诱发感染。,（4）骨质疏松、延缓伤口愈合 减少钙、磷吸收并增加其排泄，长期应用抑制骨细胞活力，造成骨质疏松，儿童、绝经期妇女、老人多见，严重者引起自发性骨折，补充维生素D和钙盐 抑制蛋白质合成，延缓伤口愈合,（5）延缓生长 抑制生长素分泌和造成负氮平衡，影响儿童生长发育，孕妇偶可引起畸胎
13、,（6）神经精神异常：可诱发精神或癫痫，儿童大剂量可致惊厥。（7）白内障、青光眼：大剂量长期局部和全身用药均可发生。,2.停药反应（1）肾上腺皮质萎缩和功能不全原因：长期尤其是连日用药后，通过负反馈使ACTH分泌减少，引起的。,突然停药或减量过快或停药半年内遇到严重应激情况（严重感染、创伤、出血）可发生肾上腺危象（表现肌无力、低血压、低血糖、甚至昏迷或休克）措施：长期用药需逐渐减量停药;停药前加用ACTH或采取隔日给药。停药后可连续使用适量ACTH，停药半年内遇到严重应激情况应及时给足量糖皮质激素。,概念：指病人症状基本控制后，突然停药或减量过快，引起原病复发或恶化的现象。,（2）反跳现象,禁
14、忌症 抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病、胃或十二指肠溃疡、严重高血压、动脉硬化、糖尿病、角膜溃疡、骨质疏松、孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进症、严重精神病和癫痫、心或肾功能不全。,当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。,用法和疗程1.大剂量突击疗法：用于严重中毒性感染及各种休克。2.一般剂量长期疗法：用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病。,3.小剂量替代疗法：用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。4.隔日疗法：需长期服药的，将1日的总量隔日上午810时一次服完。,第二节 盐皮质激素,醛固酮去氧皮质酮 对维持正常的水、电解质代谢起重要作用 临床上常与氢化可的松等合用治疗慢性肾上腺皮质功能减退症,
