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1、抓住慢乙肝治疗的拐点从治疗目标，看经治患者的优化治疗选择,内容,慢乙肝治疗的长期目标中国慢乙肝治疗现状经治患者的优化治疗选择,SEB1771112,中国2010 APASL 2012 EASL 2012,APASL,EASL 和中国慢性乙型肝炎防治指南慢乙肝治疗的总体目标相似,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,SEB1771112,如何通过有效的治疗手段实现这一治疗目标呢？,SEB1771112,病毒载量与肝硬化发生呈正相关,Iloeje UH,et al.Gastroentero
2、logy.2006;130;678-86.,Chen CJ et al.JAMA.2006;295:6573,SEB1771112,对233例干扰素治疗慢乙肝患者和233例无治疗对照组患者进行中位数随访6.8年(1.1-16.5年)研究,肝硬化累计发生率(%),(月),无血清学转换,血清学转换,0,10,20,30,40,50,0,24,48,72,96,120,144,168,192,216,P=0.031,43.5%,13.5%,HBeAg持续阳性增加肝硬化及HCC发生风险,对1991-1992年台湾11893名男性进行长达10年的随访研究.,HCC累计发生率(%),年,HBsAg+HBe
3、Ag+,HBsAg+HBeAg,HBsAg HBeAg,RR=9.6,RR=60.2,台湾11,893名男性HCC累计发生率,2,4,6,8,10,12,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Yang HI,et al.N Engl J Med.2002;347:168174.,Lin SM,et al.J Hepatol.2007:46:45-52.,SEB1771112,越早实现HBeAg血清学转换,并发症的发生风险越低,每年发生率,483 例患者实现 HBeAg 血清学转换后随访11.5(1.0 27.0)年,Chen YC,et al.,Hepatology 2010;51:4
4、35-444.,肝硬化 肝癌,0.2%,1.0%,8.6%,0.1%,0.2%,0.7%,SEB1771112,内容,慢乙肝治疗的长期目标中国慢乙肝治疗现状经治患者的优化治疗选择,SEB1771112,中国乙肝治疗现状,药物种类有限-普通干扰素聚乙二醇干扰素拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定,疗效的局限性持久应答率低：干扰素30%；核苷（酸）类似 物20%耐药问题,国情不同主要指南推荐的一线治疗药物，替诺福韦在国内未获得慢乙肝适应征，恩替卡韦由于价格较高，使用有限。,治疗方案优化治疗单药治疗固定疗程,对中国来说，更需要对现有已上市的药物，根据治疗应答情况进行联合或者延长疗程的优化组合治疗，以提
5、高疗效，减少耐药。,SEB1771112,经治患者比例高,总CHB治疗患者数,初治患者31%,经治患者69%,ADV/INF 欠佳患者21%,其他患者,ADV欠佳病ADV治疗欠佳患者,IFN治疗欠佳患者,SEB1771112,阿德福韦疗效欠佳患者的优化治疗选择,SEB1771112,在中国,大量CHB患者使用阿德福韦酯治疗却无法 实现有效地控制病毒复制,1.Data source:IMS National sales data 2012年5月,2.P.Marcellin et.al.N Engl J Med 2003;348:808-16,*病毒学完全应答:HBV DNA400copies/m
6、l,SEB1771112,降低病毒载量，尽早使患者实现HBeAg血清学转换，才能使患者实现长期的治疗目标。因此，在为经治患者制定方案时，也应保证高血清学转换和强病毒抑制。,ADV欠佳患者的优化治疗方案需要考虑哪些因素？,SEB1771112,联合替比夫定 Vs.联合拉米夫定优化阿德福韦酯疗效欠佳患者的对照研究,SEB1771112,Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press,研究设计,HBV DNA水平3log10 copies/ml不考虑HBeAg状态和ALT水平.,入组标准:,排除标准:,已证明阿德福韦酯耐药(rtA181V or rtN236T);H
7、CV或HIV抗体呈阳性哺乳期,妊娠期或准备怀孕的患者合并其他肝脏疾病或其他严重疾病进展性的肝脏疾病(包括,失代偿性肝硬化,重症肝炎,肝癌),ADV治疗超过12个月HBV DNA 3 log10 copies/mL(n=109),其他治疗方法治疗（n=29）,分析1年的临床结果,LAM+ADV（n=40）,继续治疗,继续治疗,完成1年的治疗疗程（n=37）,随访丢失或转向其他方法治疗（n=3）,LdT+ADV（n=40）,随访丢失或转向其他方法治疗（n=5）,完成1年的治疗疗程（n=35）,患者流程图,SEB1771112,Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in p
8、ress,结果:联合替比夫定组的HBeAg血清学应答率显著高于联合拉米夫定组,SEB1771112,Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press,结果:两治疗组的病毒学和生化学应答相似,SEB1771112,Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press,APASL指南关于ADV/TDF治疗的患者安全性观察的建议,*应至少每3个月监测1次ALT、HBeAg和/或HBV DNA（IA）*若使用替诺福韦酯或者阿德福韦酯，还应监测肾功能（IA）*若使用用替比夫定治疗时应监测有无肌力减弱(IIIA)*在应用干扰素为基础治疗期间，必须
9、强制性监测血细胞计数和 其他的不良反应（IA）,.APASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B presented in 2012 APASL,阿德福韦酯疗效欠佳患者改变治疗方案时,除了考虑改善疗效外还应同时降低肾脏损害风险,SEB1771112,在ADV治疗的病人中ADV是肾功能恶化独立预测因素,.Ha N,et al.Hepatology 2009;50:727-734.,阿德福韦酯是肾功能恶化的重要独立预测因素因此，对于使用阿德福韦酯患者，需密切监测肾功能,SEB1771112,方法:使用eGFR
10、评估肾功能.在排除急性肾损伤的情况下,连续两次检测eGFR低于正常值,定义为肾功能损害.结果:阿德福韦酯治疗患者,5年GFR下降发生率累计达34.7%,累计发生率,Kim YJ.Et,al J Gastroenterol Hepatol.2012 Feb;27(2):306-12,34.7%,阿德福韦酯治疗可引起部分患者肾小球滤过率（GFR）降低,SEB1771112,阿德福韦酯和替比夫定单药治疗慢性乙型肝炎对肾脏功能影响的比较,t治疗/周,图1.ADV和LdT治疗各个访视点CR平均水平,图2.ADV和LdT治疗过程中各个访视点eGFR水平,t治疗/周,李小溪等,南方医科大学学报（J Sout
11、h Med Univ）2012;32(6),0.88,0.89,0.89,0.80,0.92,0.92,0 24 52,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,平均肌酐水平（mg/dl）,ADV（N=46）,LDT（N=55）,102.13,103.85,0 24 52,80,100,120,130,中位 eGFR 水平（ml min-1 1.73 m2）,110,90,104.29,99.59,110.28,119.96,SEB1771112,LdT+ADV联合治疗改善GFR数据,LDT单药治疗组,基线GFR在60-90的患者中,76.2%在76周GFR 90 LDT+ADV优化治疗且,基线
12、GFR在60-90的患者中,64.0%在76周时GFR恢复正常,J Hou,et al.J Hepatol,2012;56(S2):S203-204.,EFFORT研究：LdT或 LdT+ADV联合治疗76周，患者GFR改善情况,基线(N),76周(N),90,60 0 0 0 0,60-90 42 1 9 32,60 0 0 0 0,60-90 25 0 9 16,N:患者人数,替比夫定,替比夫定+阿德福韦酯,SEB1771112,小 结,对于阿德福韦治疗欠佳的病人方案的制定，仍应该从治疗目标出发。选择高血清学转换和强病毒抑制的治疗药物联合替比夫定，HBeAg血清学转换率显著优于联合拉米夫定
13、并且可获得很好的HBV DNA检测不到率同时，替比夫定可改善患者的肾小球滤过率，弥补阿德福韦酯造成肾损害的风险。联合替比夫定是最佳的配伍,SEB1771112,干扰素疗效欠佳患者的优化治疗选择,SEB1771112,有限疗程与治疗目标,Journal of Hepatology 2012 vol.57 j 167185,SEB1771112,所有患者（n=263）,52%（n=137),52%（71/137),21%（n=54）,20%（11/54）,27%（n=72）,4%（3/72）,24周HBeAg(PEIU/mL),10,10-100,100,72周HBeAg血清学转换,NPV=96%
14、,24周HBeAg定量预测HBeAg血清学转换应用聚乙二醇干扰素-2a治疗24周后，计算应答率和HBeAg的NPV值。分析显示，治疗24周后HBeAg100 PEIU/mL患者的NPV值为96%;NPV:阴性预测值,Fried MW,et al.Hepatology.2008;47(2):428-434.,24周时HBeAg100PEIU/ml：替代预测指标治疗48周后停药24周,HBeAg 血清学转换率仅4%,随机、多多中心，期研究纳入814例HBeAg阳性CHB患者，接受聚乙二醇干扰素-2a（180 g/周,N=271）、聚乙二醇干扰素-2a+拉米夫定（100 mg/天）或拉米夫定（N=2
15、71）治疗48周,SEB1771112,所有患者（n=265）,45%（n=118),53%（62/118),34%（n=89）,17%（15/89）,21%（n=56）,14%（8/56）,24周HBV DNA(copies/mL),5.0 log,72周HBeAg血清学转换,NPV=86%,5.0-9.0 log,9.0 log,24周HBV DNA的NPV值预测HBeAg血清学转换应用聚乙二醇干扰素-2a治疗24周后，计算HBV DNA的NPV值；21%患者的HBV DNA9 log10 copies/mL，其中14%实现HBeAg血清学转换患者的NPV值为86%;NPV:阴性预测值,F
16、ried MW,et al.Hepatology.2008;47(2):428-434.,24周时HBV DNA5log10copies/ml的患者治疗48周后停药24周，仅16%患者实现HBeAg血清学转换,16%,SEB1771112,疗效 初始治疗使用干扰素的患者，是为了在一个有限的疗程使患者的病毒复制得到有效抑制，所以调整后的治疗方案应保证高血清学转换和强病毒抑制安全性及价格,优化治疗方案需要考虑哪些因素？,SEB1771112,干扰素应答不佳HBeAg阳性CHB处理：序贯替比夫定或联合阿德福韦酯的对照研究,Liang XS et al,Hepatol 2011 VOL 54,(S4)
17、1065A,SEB1771112,研究设计,24周 DNA5Log copies/mL或HBeAg100PEIU/mL,Peg 干扰素,序贯替比夫定(11例),联合阿德福韦酯(13例),0周,48周,Liang XS et al,Hepatol 2011 VOL 54,(S4)1065A,SEB1771112,48周时序贯替比夫定具有更高HBeAg血清学转换率,Liang XS et al,Hepatol 2011 VOL 54,(S4)1065A,SEB1771112,48周时序贯替比夫定组HBV DNA下降更显著,Liang XS et al,Hepatol 2011 VOL 54,(S4
18、)1065A,SEB1771112,48周时,序贯替比夫定组更多患者HBV DNA检测不到,Liang XS et al,Hepatol 2011 VOL 54,(S4)1065A,SEB1771112,两治疗组安全性,两组病例在整个研究期间没有因不良事件而退出的受试者.两组病例研究期间未发生严重CK和肌酐指标升高.48周内，替比夫定组有4例病人发生CK升高,无患者发生肌病.,Liang XS et al,Hepatol 2011 VOL 54,(S4)1065A,SEB1771112,小 结,对于干扰素治疗欠佳的病人方案的制定，仍应该从治疗目标出发。选择高血清学转换和强病毒抑制的治疗药物序贯替比夫定使干扰素疗效欠佳患者病毒持续下降，并有较高的HBeAg血清学转换率从治疗费用上看，序贯替比夫定的花费比联合阿德福韦酯更低。序贯替比夫定是理想的方案之一,SEB1771112,谢 谢！,
