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1、抗感染治疗,王 能,主要内容,感染与炎症常见的病原体抗感染药物的分类介绍抗生素的使用原则病案分析,感染与炎症,感染（infection）：指细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体侵入/异常繁殖所致局部组织或全身性炎症反应炎症(inflammation):具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。血管反应是炎症过程的中心环节,感染与炎症的关系,感染性疾病必将伴随炎症反应，可以视为人体免疫系统对病原体刺激的一种防御性反应而炎症的原因远不止感染，自身免疫性疾病（SLE、CGN、SS、RA等）、肿瘤、支气管哮喘、外伤、动脉粥样硬化均为炎症性疾病，但并非一定伴有感染性因素,明晰感染和炎症的关系至
2、关重要！,如为感染性疾病所致的炎症，则炎症反应为防御性反应，此时重点在于抗感染治疗，不恰当的抑制炎症反应有害无益如为自身免疫性的炎症反应，无外源性感染因素，则应注重抑制自体炎症因子，抗感染治疗无必要，且在免疫抑制剂作用下可能导致条件病原体感染（细菌、真菌、寄生虫等）,抗生素与抗炎症药物,抗生素（antibiotics）：是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰异体细胞代谢、繁殖的物质抗炎药（anti-inflammatory drugs）：用于治疗组织受到损伤后所发生的反应炎症的药物，分为甾体抗炎药（糖皮质激素）及非
3、甾体抗炎药（阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等），广义的上的抗炎药亦包括细胞毒性药物,解开误区！,抗生素并非“消炎药”，他抑制病原体的代谢、繁殖，病原体消灭后炎症反应自然消失，但有时抗生素反而加剧炎症反应，比如“赫氏反应”抗炎药物是直接抑制炎症反应的，对于病原体感染本身并无益处，但是某些感染性疾病伴随的免疫损伤严重，在抗感染基础上可考虑联用抗炎药物，如结核性胸膜炎、心包炎、脑脊膜炎等善用两者将使你无往不胜，滥用将后患无穷！,常见病原体分类,细菌：最为常见的病原体病毒：并非所有病毒均可成为人类病原体真菌：多数条件下为条件致病菌螺旋体：常见梅毒螺旋体、钩端螺旋体等衣原体和支原体：肺炎、性病常见立克次体：
4、为纪念立克次教授命名，为斑疹伤寒的病原体寄生虫：血吸虫、旋毛虫、肺孢子虫等,细 菌（bacteria）,是一类形状短小、结构简单，多以二分裂形式繁殖的原核生物，自然界最常见的有机体最早是被Louis Pasteur发现，细菌是由空气中已有细菌产生的，而不是自行产生，并研制出“巴氏消毒液”按形状分为：杆菌（如大肠杆菌）；球菌是球形（例如葡萄球菌）；螺旋菌（如HP）按革兰氏染色分为G+和G-,你能识别以下常见细菌吗,病 毒（virus）,仅由核酸（DNA或RNA）和蛋白质外壳构成的专营细胞内生存的寄生物。无细胞结构，为纤细的病原体1898年，荷兰细菌学家Beijerinck在研究烟草花叶病时发现分
5、为DNA病毒（HBV、HPV）、RNA病毒（HIV）、蛋白质病毒（阮病毒）病毒是介于生物与非生物的一种原始的生命体,常见人类敏感致病病毒,真 菌（fungus）,一类单细胞或多细胞微生物。不含叶绿素，大都能形成硬的多糖细胞壁可以分为酵母菌、霉菌和蕈菌（大型真菌）目前真菌为独立于动物、植物的单独一门繁殖形式包括无性繁殖、有性繁殖、准性繁殖,常见致病真菌,ICU的现状真菌猛于虎！,抗感染药物分类,抗细菌药物：-内酰胺类、奎诺酮类等抗病毒药物：利巴韦林、阿昔洛韦、拉米夫定、阿德福韦等抗真菌药物：氟康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净等抗寄生虫药物：氯喹（疟原虫）、阿苯达唑（蛔虫、钩虫、包虫）,抗细菌
6、药物作用机制,抑制细胞壁的合成：-内酰胺类与细胞膜相互作用：多粘菌素干扰蛋白质的合成：氨基糖甙类、大环内酯类、四环素、氯霉素、林可霉素类抑制核酸的转录和复制抑制：奎诺酮类、利福平,抗细菌药物分类,-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类、复方制剂（加酶抑制剂）、其他（碳青霉烯类、氨曲南等），临床使用最为广泛奎诺酮类：分为四代，第一、二代临床已淘汰，三代如环丙沙星，四代如莫西沙星大环内酯类：红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等氨基糖甙类：链霉素、庆大霉素、阿米卡星、奈替米星等林可霉素类：林可霉素、克林霉素四环素类：四环素,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics）系指化学结构中
7、含有-内酰胺环的一大类抗生素临床最为常用的药物是：青霉素类：6-氨基青霉烷酸（6-APA）头孢菌素类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA),-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素分类,青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类：包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类（氨曲南）-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等-内酰胺类抗生素的复方制剂：阿莫西林克拉维酸钾、头胞哌酮舒巴坦等,-内酰胺类抗生素共性,化学结构相似，均以-内酰胺环为基础有交叉过敏反应抗菌机理相同：作用于细菌体内的青霉素结合蛋白（即粘肽合成酶）抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解细菌产生耐药性的机制相同：产生水解酶、
8、酶与药物牢固结合、靶位结构改变、膜通透性改变、增强药物外排,-内酰胺类抗生素交叉过敏,青霉素类,天然青霉素 青霉素G 半合成青霉素,抗菌谱、对青霉素酶的稳定性及耐酸性,来源,口服耐酸青霉素耐青霉素酶青霉素广谱青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素抗G-杆菌青霉素,一、窄谱青霉素,包括青霉素G（苄青霉素）、青霉素V第一个用于临床的抗生素，性质不稳定，估需用前配制为一种有机酸，故常使用生理盐水配制特点：不耐酸、不耐酶、窄谱青霉素G口服吸收甚少，需静脉或肌肉给药血脑屏障通透性差，但在细菌性脑膜炎时由于脑膜通透性增加，或能增加通过量,青霉素G的抗菌作用,G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等G+杆菌：白喉、
9、破伤风、炭疽杆菌、产气夹膜梭菌、乳酸杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等，但对大多数的G-杆菌无效螺旋体、放线菌,青霉素G的临床应用,溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、心内膜炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等草绿色链球菌引起的心内膜炎肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素G-球菌：不产酶淋球菌引起的淋病钩端螺旋体病、梅毒、回归热,二、耐酶青霉素类,代表药物：氯唑西林、苯唑西林、双氯西林等特点：1、耐酶耐酸 2、抗菌作用不及青霉素，主要用于耐青霉素酶的金葡菌感染，以双氯西林和氟氯西林作用
10、最强 3、虽耐酶，但对MRSA无效,三、广谱青霉素,代表药物：氨苄西林、阿莫西林特点：1、耐酸，可口服 2、不耐酶-对耐药金葡菌感染无效 3、对G-杆菌有效-可用于伤寒、副伤寒;G-杆菌所致的呼吸道、尿路感染以及幽门螺杆菌所致的胃炎和溃疡（阿莫西林）,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,代表药物：哌拉西林、美洛西林等特点：1、不耐酸，均需静脉给药 2、不耐酶，对产酶G+无效 3、对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染 4、对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染、气管插管相关肺部感染,头孢菌素类,与青霉素一样均具有-内酰胺环抗菌谱广,杀菌力强过敏反应
11、发生率较青霉素低相当一部分对-内酰胺酶稳定,头孢菌素,能口服的吸收良好，其他需注射给药吸收后分布良好，三、四代穿透力强，可透过血脑屏障主要经肾排泄（头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄）一般以原形排出,头孢菌素的分类（代）,第一代：头孢唑啉 cefazolin 头孢拉定 cefradin 等第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 等第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢吡肟 cefepime,各代头孢菌素的药理特点,第一代：抗G+二、三代，抗G-弱，对-内酰胺酶不稳定，主要用以治疗耐青霉素
12、酶的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染第二代：抗G+一代，对G-有明显作用，对-内酰胺酶比较稳定，对厌氧菌有一定作用，但对绿脓杆菌无效。主要用于产酶耐药G-感染以及敏感菌所致感染，一般G-杆菌感染可作首选药,各代头孢菌素的药理特点,第三代：抗G+一、二代，抗G-杆菌包括绿脓杆菌及厌氧菌强。主要用于重症耐药G-杆菌感染、混合感染（兼有厌氧菌和革兰阳性菌），血脑屏障通透性较好，亦可作为脑脊膜炎的选择第四代：抗G+、G-均有高效，主要用于对第三代耐药的G-杆菌重症感染，但对MRSA及ESBL仍是多数无效,一代头孢菌素,体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低抗菌谱：对G+菌（含产酶金葡菌）作用强 23 代
13、头孢菌素，对G-菌作用弱，对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳 定性23代头孢不良反应：有肾毒性,二代头孢菌素,抗菌谱：对G+菌（含产酶金葡菌）作用第一代，对铜绿假单胞菌无效。对厌氧菌部分药物有效酶稳定性：对多种_内酰胺酶稳定不良反应：肾毒性较第一代降低,三代头孢菌素,体内过程：分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；t1/2延长抗菌谱：对G+菌作用一、二代，对铜绿假单胞菌及厌氧菌作用强酶稳定性：对_内酰胺酶高度稳定不良反应：对肾脏基本无毒性,四代头孢菌素,抗菌谱：对G+菌及G-菌均高效 酶稳定性：对_内酰胺酶高度稳定，尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定（相
14、对稳定）不良反应：无肾毒性注：三/四代头孢菌素本身对肾脏毒性作用甚小，但其绝大多数是通过肾脏代谢，故对于肾功能不全患者仍需按Ccr计算用量,附：双硫仑样反应,双硫仑（disulfiram）是一种戒酒药物，服用该药后即使饮用少量的酒，也会产生严重不适，而达到戒酒的目的 头孢类药物含甲硫四唑侧链，与双硫仑结构相似，对乙醇耐受力下降抑制乙醛脱氢酶血中乙醛积聚醉酒样症状如恶心、呕吐等，发生于用药72h后,双硫仑样反应临床表现,临床表现为胸闷、气短、喉头水肿、口唇紫绀、呼吸困难、心率增快、血压下降、四肢乏力、面部潮红、多汗、失眠、头痛、恶心、呕吐、眼花、嗜睡、幻觉、恍惚、甚至发生休克详细的询问病史，并与
15、其他病因的休克、急性冠脉综合症等鉴别,双硫仑样反应的预防,用药前详细询问病史，告知患者，确保用药前后3天禁酒了解可能产生双硫仑样反应的药物，临床除头孢菌素外，甲硝唑（甲硝唑可抑制酒精的代谢）、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍等均可引起双硫仑样反应,双硫仑样反应的处理,卧床休息，吸氧，密切观察生命体征补液、利尿，视血压情况使用血管活性药物可考虑使用糖皮质激素，但需注意消化道出血并发症对症处理，呕吐使用胃复安，意识不清可使用纳洛酮备抢救措施，如气管插管、除颤仪等,头霉素类,代表药物：头孢西丁、头孢米诺抗菌谱和抗菌活性与二代相似，对厌氧菌有高效。对-内酰胺酶稳定较头孢
16、类强用于治疗有需氧菌和厌氧菌引起的盆腔、腹腔及妇科的混合感染,氧头孢烯类,代表药物：拉氧头孢抗菌谱广、抗菌作用强，似三代头孢类对-内酰胺酶极稳定，在脑脊液、痰液中含量高可使凝血酶原或PLT功能障碍出血，严重者致死，用VK防止因毒性大，临床宁可用三代头孢类,单环-内酰胺类,代表药物：氨曲南对G菌抗菌作用强大，对G+菌、厌氧菌作用弱耐酶、低毒，可作氨基苷类替代药与-内酰胺类无交叉过敏，可用于青霉素过敏的患者,-内酰胺酶抑制剂,代表药物：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦其本身抗菌活性很低能与-内酰胺酶形成不可逆的复合物酶失活保护-内酰胺类药不被破坏对抗细菌的耐药性。其本身遭到破坏，故被称为“自杀性酶抑制剂
17、”伍用-内酰胺类产生协同作用：常见阿莫西林克拉维酸钾、哌拉西林舒巴坦、头胞哌酮舒巴坦等,碳青霉烯类,代表药物：亚胺培南、美罗培南高效、广谱、耐酶,对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强的对多重耐药或产-内酰胺酶菌株有效亚胺培南在体内被脱氢肽酶水解失活，与脱氢肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）1:1配伍的制剂，称泰能主要用于G+、G需氧菌和厌氧菌，及MRSA所致各种严重感染,喹诺酮类抗生素,又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类合成抗菌药。目前共分为四代，仅三代（如左氧氟沙星）及四代（如加替沙星）临床常用是一类广谱抗生素，特别是四代喹诺酮，对G+、G-、肺炎支原体、衣原体、结核分支杆菌均有强大杀伤作用
18、其中左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等因对呼吸道致病菌均高度敏感，称为呼吸喹诺酮,喹诺酮类抗生素优势,抗菌谱广给药方便：呈剂量依赖性，多数仅需一日一次给药无需皮试用药相对安全,喹诺酮类抗生素局限性,我国不合理使用喹诺酮药物严重，目前三代喹诺酮对大肠埃希菌敏感率已不足50%多数时候为喹诺酮药物给药方法及剂量错误，除环丙沙星外，均应单次给药，另国外重症CAP左氧氟沙星常用剂量达到0.75/d，而我国多数医院仍维持在0.4/d同样对肝肾功能不全的患者需减量使用甚至不用,大环内酯类抗生素,具有大环内酯的一类抗生素，多为碱性亲脂性化合物。对革兰氏阳性菌及支原体抑制活性较高代表药物：红霉素、阿奇霉素、克拉霉
19、素其中阿奇霉素尚对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、军团杆菌高度敏感，克拉霉素可用于抗HP治疗传统意义上定义为抑菌药物，实际在大剂量长疗程中有杀菌作用,大环内酯类抗生素进展,在传统意义上，抑菌药由于使进入繁殖期的细菌数量减少，不宜与-内酰胺药物联用近年的研究发现，大环内酯类药物特别是阿奇霉素和克拉霉素并非简单的抑菌药，其中最为重要的是阿奇霉素可以显著减少杆菌菌膜基质相关材料合成，使得膜通透性增加，胞内药物浓度增加目前阿奇霉素联用广谱-内酰胺药物是应对细菌耐药的一种有效手段,氨基糖甙类抗生素,都由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成代表药物：链霉素、庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素各种需氧G-杆菌如
20、大肠杆菌、克雷伯菌属等具高度抗菌活性，对G-球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差；各型链球菌的作用微弱，肠球菌对之多属耐药，但金葡菌包括耐青霉素菌株对之甚为敏感；结核分枝杆菌敏感,氨基糖甙类抗生素副作用,耳毒性及前庭功能失调：最多见于链霉素及庆大霉素肾毒性：均存在，肾功能不全患者禁用神经肌肉阻断作用：可导致重症肌无力过敏反应6岁以下儿童禁用氨基糖甙类药物！,抗生素的合理使用,临床上有以下三种方式使用抗生素经验性用药（Empirical Therapy）：由临床经验所推测的病原体选择抗生素药敏指导用药（Well-known infection）：已知病原体，针对性用药预防性用药（Prophylax
21、is）：常见如污染手术围手术期用药,抗生素使用基本原则,1、根据致病菌的种类及其对抗生素的敏感性选择敏感的抗生素2、选用抗生素应详细了解抗菌谱、作用机理、耐药性、毒副作用，感染部位所能达到的药物浓度，药代动力学3、对新生儿、婴幼儿、老人、孕妇及肝肾功能损害者，应酌情选用抗生素4、尽量选用窄谱抗生素，避免发生菌群失调，对于严重感染开始应采用广谱抗生素，待致病菌确定后再改用敏感的窄谱抗生素,抗生素使用基本原则,5、对病因未明的严重感染；单一药物不能控制的混合感染；顽固性感染或长期应用易产生耐药性的患者，可选用有协同作用的药物联合应用，目的增强抗菌效果，延缓耐药性的发生6、合理处理疗效与费用的关系7
22、、抗生素对细菌作用的方式做到心中有数8、针对不同的感染病原体及病变部位制订合理的抗感染疗程,以下情况为抗生素联用的适应症,1、一种抗菌药不能控制的严重感染（败血症、细菌性心内膜炎、化脓性脑膜炎等）2、混合感染3、难治性感染4、二重感染5、需要长期使用抗菌药物而又要防止耐药菌株发生的疾病，如慢性肾盂肾炎,在给予抗生素治疗前，你应考虑：,是否为感染性疾病？可能是那种/类病原体感染？当决定抗生素治疗前，病原体检查是否已完善？针对病原体所选抗生素是否合适？是否需联用抗生素？是否针对患者自身情况进行合理化调整：如年龄、肝肾功能、药物过敏史等给药方式及给药剂量是否合理？,病案一,患者，张XX，男性，65岁
23、因“反复咳嗽、咳痰十余年，加重3天”入院既往：有长期大量吸烟史，20支/天，否认糖尿病、高血压病等病史现病史：患者十余年前开始反复出现咳嗽、咳痰症状，每于季节变化时出现，经抗感染对症处理后症状可缓解，平时无胸痛、气喘、浮肿、背痛、发热等症状，此次入院前3天淋浴后再次出现上诉症状，咳痰为黄色粘痰，伴气喘，无畏寒、发热,病案一,查体：T 36.4，P72次/分，R18次/分，Bp130/85 mmHg（双上肢血压对称），神清，言语清晰，精神尚可，查体合作，全身皮肤巩膜未见黄染，浅表淋巴结不大，颈软，颈动脉充盈不明显，肝颈回流征（-）。双肺呼吸音低，双肺散在哮鸣音。叩诊心界不大，心率72次/分，心律
24、齐，A2P2，心音稍低，未闻及明显杂音、额外心音。腹软，肝脾肋下未及，墨菲氏征阴性，全腹无压痛、反跳痛。生理反射存在，病理反射（-）。四肢肌力V级，肌张力对称，双侧跟腱反射、膝反射对称减弱，双下肢不肿,入院后肺部CT检查结果,由CT检查结合临床病史、体检，AECOPD诊断应较明确,入院后治疗,给予头孢地嗪2.0/bid+左氧氟沙星 0.3/qd联合抗感染治疗给予沐舒坦90mg/qd静滴祛痰给予异丙托溴铵+布地奈德雾化吸入平喘对症处理持续低流量吸氧,治疗转归,入院治疗3天后患者气喘症状渐缓解，但咳嗽、咳痰症状未控制，痰液粘稠，难于咳出入院后第三天痰培养结果回归提示肺炎克雷白杆菌生长，药敏对左氧氟沙星敏感，对头孢曲松耐药，头孢他啶敏感,更改治疗,经呼吸科会诊后，将头孢地嗪改为头孢他定2.0/q8h，并将左氧氟沙星加量为0.6/qd，余治疗不变调整治疗后2天，患者咳嗽、咳痰症状明显缓解，经上述抗感染治疗一周后出院,经验讨论,抗生素的足量使用是保证疗效及预防诱导耐药的关键长期反复使用抗生素的患者，应考虑选择酶耐受性更佳的抗生素，如头孢他啶、头孢吡肟、头霉素类或加酶抑制剂的复合制剂培养及药敏检查结果是指导临床抗生素使用的利器,Thank You!,
