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1、抗血栓药的合理应用,国家卫生部 全国合理用药监系統 孙忠实 2009,6,10,厦门,凝血三联征(凝血三因素),血管壁损伤:主要形成是内皮功能异常,诸如高脂血症,高血压应激,人工血管,胶原病,血栓性血小板减少性紫斑病,糖尿病等可致内皮功能损伤,抗栓作用减弱;血液高凝状态:,如血小板功能亢进,凝血因子激活,第因子缺乏,t-PA缺损,PAI增加,纤溶异常,纤维蛋白形成;败血症,口服避孕药,癌症,吸烟等可使血液成分改变;静脉淤血:动脉狭窄,静脉血淤(妊娠、手术、外伤等),血液粘度增加以及血液流变学改变,切应力增加等 总之,血栓形成常常是多种危险因素综合作用的结果。,抗血小板药物Antiplatele
2、ts,1,血栓素 A2 抑制剂 阿司匹林(ASA)2,磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫 西洛他唑 3,ADP-受体阻滞剂 氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）4,血小板纤维蛋白原受体阻滞剂 糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等,Antithrombotics(Thrombolytics,Anticoagulants and Antiplatelet drugs),Alprostadil,抗血小板药作用机制,1,1999年发表的第1个系统评价表明,抗血小板药可显著减少血管事件(非致死心梗非致死卒中及血管
3、性死亡),经24个RCTs、6,036例间歇性跛行分析,发生血管性事件为202/3,100(6.5%):238/2,936(8.1%)与安慰剂相比OR为0.78,(95%CI0.630.96);2,1999年发表的第2个系统评价表明,抗血小板药仍可显著减少血管事件,经5个RCTs、6,928例用噻氯吡啶,氯吡格雷或阿司匹林+双嘧达莫治疗,结果,发生血管性事件为292/3,467(8.4%):227/3461(6.6%),与阿司匹林相比OR为0.76,(95%CI0.640.91);3,2004年发表的第3个系统评价表明,抗血小板药仍可显著减少血管事件,经42个RCTs、9124例外周动脉疾病,
4、用阿司匹林、噻氯吡啶、双嘧达莫或阿司匹林+双嘧达莫治疗,可显著减少血管事件,结果,发生血管性事件为280/4844(5.8%):347/4862(6.6%),与对照组相比降低7.1%,P0.004。BMJ Clinical Evidence 2006,11 16,抗血小板药的巨大成就预防心血管事件,抗血小板药的巨大成就预防外周动脉病,1,1990年发表第1个系统分析,共14个RCTs、3,226例间歇性跛行、腿部搭桥术、周围动脉血管成形术等,平均疗程19个月,结果,抗血小板药可显著减少血管事件,RRR36.9%,P0.00001;2,1998年发表第2个系统分析,2个RCTs、2810例,阿司
5、匹林与安慰剂相比,疗程3个月,可显著减少动脉梗塞或术后再梗塞,OR 0.46(95%CI0.270.77);同时经2个RCTs、1,302例疗程最长7年的分析发现,噻氯吡啶可显著减少动脉梗塞或术后再梗塞,与安慰剂相比OR 0.62(95%CI0.410.93);3,2004年发表第3个系统分析,为2个RCTs、356例服用小剂量阿司匹林+双嘧达莫,疗程6个月,结果,与安慰剂相比OR0.69(95%CI0.441.10).,BMJ Clinical Evidence 2006,11,16,BMJ Clinical Evidence 2006,11,16,抗血小板药预防心血管事件的不良事件,1,1
6、999年第1个系统评述,共36个RCTs、8,449例跛行术或经皮血管成形术者,抗血小板药组与安慰剂组发生严重出血率无显著差异,47/4349(1%):33/4100(1%),OR1.40(95%CI0.902.20);同时对5个RCTs、7,028例外周动脉病者分析发现,阿司匹林与其他抗血小板药(噻氯吡啶、双嘧达莫或阿司匹林+双嘧达莫)发生严重出血无显著差异,68/3467(2%):50/3561(1.4%),OR0.73(95%CI0.511.06);2,2004年第2个系统评述表明,噻氯吡啶可致皮疹25%中性粒细胞减少12%,血栓性血小板减少性紫癜(TTP)0.0250.05%。,BMJ
7、 Clinical Evidence 2006,11,16,抗血小板药预防外周动脉病的不良事件,1,1990年发表的第1个系统评述中,抗血小板药组与对照组相比,显著增加非致死性严重出血为70/3124(2.18%):29/3201(0.91%),P=0.002);和因出血而重新手术、血肿或感染率为109/1997(5.46%):72/2002(3.6%),P=0.02);但致死性严重出血两组无显著区别;2,2002年的一项系统评述表明抗血小板药组与对照组相比,显著增加颅外严重出血率,535/47158(1.13%):333/47168(0.71%),OR1.6(95%CI1.41.8);3,2
8、005年的一项系统评述表明,抗血小板药组与安慰剂组相比,血管内治疗时,出血率未见显著异,OR1.52(95%CI0.474.96);,BMJ Clinical Evidence 2006,11,16,结 论,对大多数患者而言,常规抗血小板治疗的获益超过其发生出血的危险性,即抗血小板药物的应用是利大于弊。,抗血小板治疗的获益,1840年以来医学领域最重要的十大突破,不久前,英国医学杂志(BMJ)动员广大读者评选自该刊1840年创刊以来,全球医药学十大重大突破性成就,目前己选出以下十项待评,最终结果发表在2007年1月本刊:1,口服避孕药 6,青霉素 2,口服补盐液 7,全麻药乙醚 3,阿司匹林
9、8,X射线 4,试管婴儿 9,氯丙嗪 5,英国国民健康保险制度 10,吸烟导致肺癌,Nat Rev Cardiol doi:10.1038/nrcardio.2009.10,阿司匹林的作用机制,Aspirin irreversibly inhibits COX1 through acetylation of a serine residue at position 529.Abbreviations:COX1,cyclo-oxygenase 1;PGH2,prostaglandin H2;TXA2,thromboxane A2.,抗血小板药物规范化应用专家共识各种抗血小板药的主要循证依据,1,
10、阿司匹林:与安慰剂相比降低心血管事件13%;2缓释双嘧达莫(200mg)阿司匹林(25mg)复方制剂:卒中复发RR降低23%;3,氯吡格雷:75mg/d较阿司匹林325mg/d二级预防,可使缺血性事件相对风险进一步降低8.7%(p=0.043);如疗程为3年,可使MI,卒中或血管性死亡相对风险进一步降低14.9%;4,阿司匹林与氯吡格雷联用:结论不一,多认为并不比单用阿司匹林或氯吡格雷更佳,却增加严重或危及生命出血率;中华内科杂志2009;48;256258 5,西洛他唑:国人使用预防卒中与阿司匹林等效,但脑出血率风险明显降低Lancet Neurol 2008;7:404,阿司匹林治疗试验获
11、益的分级,Circulation.2000;101:1206-1218,ASA抵抗的质疑,国际著名心血管专家Hennekens等,对“阿司匹林抵抗”一词表示质疑,认为这是一种“治疗反应变异”,因为“抵抗”通常是发生在药物使用不当或滥用所致,如抗菌药抵抗或抗菌药耐受性以及胰岛素抵抗等。而所谓“阿司匹林抵抗”则是指不同的用药个体因为各种不同的原因对阿司匹林的反应性出现了差异,因此,采用“治疗反应变异”一词来描述这些个体差异可能更为合适。为此,对于临床应用而言,服用阿司匹林的患者发生心脑血管栓塞事件也是意料之中的事情,因为任何药物都不是百分之百有效,所以,不能因少数患者对阿司匹林反应的变异,临床就放
12、弃使用阿司匹林。,布洛芬与阿司匹林并用问题,Ibuprofen:Aspirin(low dose),Ibuprofen:Aspirin(low dose),阿司匹林可能会增加老年人脑微出血风险Use of Antithrombotic Drugs and the Presence of Cerebral Microbleeds:The Rotterdam Scan Study,荷兰研究人员13日在美国神经病学文献网络版上发表报告说，服用阿司匹林、卡巴匹林钙等血小板聚集抑制剂类药物可能会增加老年人脑微出血的风险。荷兰鹿特丹伊拉斯漠斯大学医学中心的研究人员对1062名平均年龄696岁的老年人进行了
13、调查，研究脑微出血与服用抗血栓药物之间的关系。在被调查者中，有363人日常服用抗血栓药物，其中245人服用阿司匹林或卡巴匹林钙等血小板聚集抑制剂类药物。Arch Neurol.2009;66(4):431-432.,近期关于氯吡格雷的热点问题,氯吡格雷抵抗,1,氯吡格雷抵抗(Clopidogrel resistance),又称为氯吡格雷无反应(Clopidogrel nonresponse)或氯吡格雷低反应(Clopidogrel low response);2,定义:自2002年首次发现经皮冠状动脉介入治疗(PCI)稳定性心绞痛患者,对相同剂量氯吡格雷反应却不一以来,相继有多个报导;2003
14、年正式提出,氯吡格雷抵抗的概念,但迄今尚无共识的定义;目前多以Gurbel等提出的:用药前以5mol/L ADP诱导的血小板聚集率基础值与用药后差值10%,视为氯吡格雷抵抗;3,发生率:4%30%(给药后24h);J Am Coll Cardiol 2005;45:11571164,氯吡格雷抵抗的潜在机制,外源性机制 患者依从性差;剂量不足;代谢性相互作用(主要是CYP3A4抑制剂)。,氯吡格雷抵抗的潜在机制,内源性机制 基因变异 P2Y12受体的基因多态性(主要是H2单元型,对ADP极敏感);CYP3A4的基因多态性(主要是3A5*3);增加ADP的释放;血小板活化途径改变;抑制儿茶酚胺(如
15、肾上腺素)介导的血小板活化无效;血小板聚集更大程度地依赖于P2Y1受体;P2Y12受体非依赖性途径上调,如凝血酶、血栓素A2、胶原等,增加血小板的活化。,3.In Secondary Prevention(Stroke&MI)?,CAPRIE trial(Lancet 1996;348:1329-39),19,000 patients with recent stroke,MI or peripheal vacular disease randomised to aspirin(325mg)OR clopidogrel and followed for median 1.9 yrs.1ary
16、endpoint(MI,stroke or vascular death)reached in 5.83 vs 5.32%i.e.RRR(relative risk reduction)of 8.7%(P=0.043).No benefit in terms of side effects:intracranial haemorrhage(0.33%vs 0.47%),and gastrointestinal haemorrhage(0.52%vs 0.72%)What are the cost implications?NNT 115(58-8647)-Note large confiden
17、ce intervals Tablet cost of clopidogrel 1.26(aspirin 1p)Drug cost to prevent 1 event 100k Cochrane review suggested ARR for MI as low as 0.7%(cost to prevent MI 130k),氯吡格雷的胃肠道反应,1,本品亦可抑制胃肠黏膜的PDGF和VEGF以及血管因子等,故长期服用可致胃肠道溃疡;一项纳入2777例上消化道出血患者和5532例正常人对比,发现服用氯吡格雷75mg/d者上消化道出血风险校正后RR为2.8;(95%CI1.94.2);服用阿
18、司匹林100mg/d者为2.7;(95%CI2.03.6);2,根据美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议，所有心脏病发作后接受阿司匹林治疗的60岁以上的病人都应服用质子泵抑制剂，以防止胃出血。由于心脏病发作后，氯吡格雷和阿司匹林往往一起使用，因此,全世界数百万患者都同时服用质子泵抑制剂与氯吡格雷。研究者们估计，考虑到心脏病发作后接触的各种药物，约有5%15%的服用氯吡格雷的早期住院的心梗患者，可能遇到这种因药物相互作用导致的不良后果。由于质子泵抑制剂的普遍使用，每年导致成千上万例的额外的心梗复发。研究者们表示，其实，服用氯吡格雷的患者需要接受质子泵抑制剂治疗时，只需选择性服用泮
19、托拉唑，所有这一切是可以避免的。,氯吡格雷/阿司匹林/PPIs联用问题,1,In the MATCH trial,aspirin with clopidogrel was no more effective than clopidogrel alone in preventing vascular events after ischaemic stroke or TIA(16%vs 17%),but caused more life-threatening bleeding(3%vs.1%)2,美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议，所有心脏病发作后接受治疗的60岁以上的病人都应
20、服用质子泵抑制剂，以防止胃出血。,PPIs干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低,PPIs干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低,The FDA(Posted 01/26/2009)is aware of published reports that clopidogrel(marketed as Plavix)is less effective in some patients than it is in others.Differences in effectiveness may be due to genetic differences in the way the body metabolizes cl
21、opidogrel,or that using certain other drugs(especially the proton pump inhibitors(PPIs)with clopidogrel can interfere with how the body metabolizes clopidogrel.The drug clopidogrel is a“pro-drug”which means that it has to be metabolized by the body before it can be biologically active and have the e
22、ffect of preventing blood clots.CYP2C19*2 carrier status is significantly associated with an increased risk of ST following coronary stent placement.,FDA:Early Communication about an Ongoing Safety Review of clopidogrel bisulfate(marketed as Plavix),PPIs and clopidogrel,There is some evidence that t
23、he concomitant use of a proton-pump inhibitor decreases the platelet inhibitory effect of clopidogrel,because both drugs are metabolized by CYP2C19.A recent retrospective study assessed outcomes of patients taking clopidogrel with or without a PPI after hospitalization for acute coronary syndrome(AC
24、S).The study included 8205 patients and the main outcome measure was all-cause mortality or re-hospitalization for ACS.Use of clopidogrel with a PPI compared to clopidogrel alone was associated with an in an increased risk of death or re-hospitalization for ACS(odds ratio 1.25;95%CI,1.11-1.41);an in
25、creased risk of hospitalization for recurrent ACS(odds ratio 1.86;95%CI,1.57-2.20);and an increased risk of revascularization procedures(odds ratio 1.49;95%CI,1.30-1.71).All cause mortality rates were not significantly different between the 2 groups.,Possible Class Effect for Proton-Pump Inhibitors
26、on Top of Clopidogrel Therapy,May 7,2009(Las Vegas,NV)One-year risk of cardiovascular events is increased more than 50%in patients taking a proton-pump inhibitor(PPI)on top of clopidogrel,as compared with patients not taking a PPI,and the risk seems to be a class effect,according to a retrospective
27、cohort study of more than 16700 patients who received clopidogrel poststenting From Heartwire,More Data Support Adverse Clopidogrel and Proton-Pump Inhibitor Interaction News Author:Michael ORiordanCME Author:Dsire Lie,MD,MSEd,奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效?,1,氯吡格雷为一前体药物,必须经CYP2C19代谢为有活性的产物才能抑制质子泵;2奥美拉唑既是CYP2C19的底物
28、,又是CYP2C19的强效抑制剂,同服可抑制其生物转换为有活性的代谢物;,3,奥美拉唑与氯吡格雷同服,因OMP也是CYP2C19的底物可发生竞争性抑制CYP2C19,大大减少了氯吡格雷代谢为有活性的产物 4,如患者的CYP2C19为基因多态型如 CYP2C19*2,其表型药酶无活性,故为PM型,氯吡格雷很难代谢为有活性的产物,从而不能发挥抑制血小板的功能;,氯吡格雷是一个前药Clopidogrel is a prodrug,氯吡格雷是一个前药,氯吡格雷的代谢与作用机制,氯吡格雷的吸收/代谢/转运及其受体均可发生基因多态性,CYP2C19基因多态性在中国的分布,主要被CYP2C19代谢的药物(底
29、物),抗溃疡药 奥美拉唑（5氧化,80）兰索拉唑（5氧化,50%）泮托拉唑（5氧化,50%）埃索拉唑（5氧化,50%）雷贝拉唑（5氧化,1020%）抗抑郁药 阿米替林（N去甲基）氯米帕明（N去甲基）丙咪嗪（N去甲基）西酞普兰（Citalopram,N去甲基）,其他被CYP2C19代谢的药物(底物),氯吡格雷 埃斯西酞普兰 氟硝西泮 氟西汀 吗氯贝胺 舍曲林 曲米帕明 美芬妥英 卡立普多 环磷酰胺 异环磷酰胺 奈非那韦 氯 胍 R-华法林 普萘洛尔 甲苯磺丁脲 伏立康唑 伊曲韦林 苯妥英 地西泮 多虑平 美沙酮 奋乃静 雷尼替汀 他莫昔芬,CYP2C19抑制剂,抗溃疡药:奥美拉唑、兰索拉唑、埃索
30、拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑(最弱);抗抑郁药:氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀(弱)、舍曲林(弱);抗癫痫药:丙戊酸、奥卡西平、非氨酯、托吡酯(弱);调脂药:氟伐他汀、洛伐他汀 其他:氟康唑、酮康唑、胺碘酮、吲哚美辛、口服避孕药、西咪替丁、氯雷他定。,CYP2C19诱导剂,卡马西平,利福平,泼尼松,什么是基因多态性?(Genetic Polymorphisms),基因多态性是指一个基因位点上存在一种以上的等位基因(allele),最常见的形式为单核苷酸多态性(Single Nucleotide Genetic Polymorphisms,SNPs,唸Snips)和重复序列多态性(2个以上等位基因).,
31、什么是基因多态性?,人类最常见的基因变异形式是基因多态性基因多态性(Genetic Polymorphisms)是药物基因组学的分子基础,即单核苷酸多态性(Single Nucleotide Genetic Polymorphisms,SNPs)是药物基因组学的标志之一;基因变异所致表型的多样性SNP,包括单个碱基的缺失和插入,以及单个碱基的置换;人类是一个具有多态性的群体,某种变异发生在1%人群时,即为基因多态性,1%即为自然变异;基因的多态性导致药物反应的多样性，从而为从基因组水平研究药物反应的个体差异奠定了基础;药物基因组学也就是研究患者的药物效应个体差异与基因多态性的关系。|,Sing
32、le-nucleotide polymorphisms,The most common genetic variations in human DNA,occurring approximately once in every 1000 base pairs.,Testing of a Single Nucleotide Polymorphism(SNP)in the Coding Region of a Gene,Resulting in an Alteration ofthe Amino Acid Sequence of the Corresponding Protein,注:1,为野生型
33、;2,为变异型;DNA序列中的精氨酸 被甘氨酸取代,该蛋白质即发生变性,基因多态性表现在何处?,药物代谢酶;如影响药物代谢的细胞色素4等的多态性;药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的-糖蛋白的多态性;受体或靶位:如肾上腺素能受体的多态性;离子通道;如钙离子通道的多态性;免疫系统:如HLA 这些也均称为生物标记物(Biomarkers)。这些多态性的存在导致了药物治疗中的药效和不良反应的个体差异。,CYP450基因多态性,P450的基因(遗传)多态性（Genetic polymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。目前分为四种表型：正常代谢型（Ext
34、ensive metabolizer，EM,占75-85%）活性缺乏型（Poor metabolizer,PM,占5-10%）超速代谢型（Ultrarapid metabolizer,UM,占1-10%)中间代谢型（Intermediate metabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM与PM之间）。在人群中有1%的人群发生基因变异即可称为基因多态性。,CYP2C19基因多态性的分布,Clin.Pharmacol.Ther 1996;60:661 Clin.Pharmacol.Ther 1992;51:388 Pharmacogenetics 1999;9,:539,EM:强代谢
35、者PM:弱代谢者,CYP2C19日本人 中国人 高加索人 HomEM34.9%38.2%72.6%HetEM46.3%47.2%25.3%PM18.8%14.6%2.1%,临床研究表明日本人的AUC大于美国人50%60%,氯吡格雷的吸收/代谢/转运及受体的变异均可发生基因多态性,Biomarke 吸收,转运:ABCB1(MDR1),P-glycoprotein(permeability glycoprotein;encoded by the ABCB1 gene),is a physiologic intestinal barrier against the absorption of sev
36、eral drugs,including clopidogrel.代谢:CYP2C19*2,CYP2C19*3,CYP2C19*4,CYP2C19*5,(均无功能)CYP2C19*17(为 UM),CYP3A5*3 受体:P2RY12and ITGB3,ABCB1与 CYP2C19等位基因发生多态性是问题的关键,presence of both two CYP2C19 loss of-function alleles and either one or two ABCB1 variant alleles was associated with the highest risk of event
37、s(adjusted hazard ratio for the comparison with the presence of homozygous wild type ABCB1 and CYP2C19 alleles,5.31;95%CI,2.13 to 13.20;P=0.009).,氯吡格雷抵抗/相互作用的对策,1,增加剂量;2,更换新药:如普拉格雷(Prasugrel);3,加用糖蛋白b/a受体阻滞剂,如依替非巴肽等;4,选用雷贝拉唑消除不良的药物相互作用;5,适当调整治疗方案。,值得关注的新型抗血栓药,前列地尔(Alprostadil)（前列腺素E 1;Prestaglandin
38、E1;PGE 1）,是天然前列腺素家族的一员The PGs are divided in different families depending on their structure,each designated by a letter(A,E,F,G,H,or I),Alprostadil(PGE1)is a strong vasodilator,and inhibits leukocyte adhesion and platelet aggregation.It is also thought to have a direct cytoprotective effect,presuma
39、bly by suppressing production of the proinflammatory cytokines(IL-6 and IL-8)。,前列地尔(Alprostadil)（前列腺素E1;Prestaglandin E1;PGE1）,化学名:11，15（S）-二羟基-9-羰基-13-反前列烯酸,注:一般将前列地尔一词表示外源性物质;而将前列腺素E1 用于表示系内源性物质,前列地尔的药理作用,Alprostadil(prostaglandin E1)is one of a family of naturally occurring acidic lipids with var
40、ious pharmacologic effects.Vasodilation,inhibition of platelet aggregation,and stimulation of intestinal and uterine smooth muscle are among the most notable of these effects.Intravenous doses of 1 to 10 micrograms of alprostadil per kilogram of body weight lower the blood pressure in mammals by dec
41、reasing peripheral resistance.Reflex increases in cardiac output and rate accompany the reduction in blood pressure.,前列地尔的药理作用,1,扩张外周血管和冠状血管:降低外周阻力和血压，有保护缺血性心肌，缩小心肌梗塞面积等作用;2,抑制血小板聚集、血栓素A2生成;还具有抑制动脉粥样硬化和脂质斑块形成以及免疫复合物的作用。3,排钠、利尿作用;尤其对中老年心血管病有独特疗效,目前广泛用于心脑血管疾病、呼吸系统疾病、肢体血管疾病、肝病、功能性阳痿、胃病、肾病、糖尿病及其并发症各种原因引
42、起的肺动脉高压、急性胰腺炎，脑梗塞，体外循环保护血小板、动脉造影、血管重建手术等。,前列地尔的药动学,本品为酸性脂质,几乎不溶于水,溶解度仅为8mg/100ml重蒸镏水;本品静滴入血后,极快被代谢,输入剂量的80%可在第一次经肺循环而被代谢,主要是分子中位和位氧化;全部代谢产物在24h内主由肾排泄,组织中无残留;本品蛋白结合率约为80%;半衰期仅7min;本品冻干制剂应保存在冰箱28C条件;本品用前必须稀释!,前列地尔脂质体,脂质体作为药物载体可以用脂质双分子层组成的封闭囊泡保护药物,延缓其在体内降解、减少用量、增进疗效、降低其不良反应。脂质体作为前列地尔的载体,可提高前列地尔的稳定性,使药物
43、浓集于或接近靶组织、靶器官,抑制血小板聚集,显著降低对其他组织、器官及全身的不良反应,具有临床应用前景。但脂质体制备工艺复杂,目前国内只能在实验室小规模制备,距大规模工业化、商业化尚有一定的距离。,前列地尔脂肪乳剂,前列地尔的脂肪乳冻干注射用粉剂不需低温保存,有效期长,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径为210 nm,有良好的热稳定性和较少不良反应,是一种具有广阔前景的新制剂。,前列地尔注射液,为白色乳状液 是以脂微球（凯时）/脂质乳（凯彤）为药物载体的静脉注射剂 由于脂微球的包裹，前列地尔不易失活，具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，从而发挥其扩张血管、抑制血小板聚集的作用;还具有稳定肝细胞膜及
44、改善肝功能的作用 产品有凯时、凯彤,凯时与凯彤,凯时:1998年北京泰德制药有限公司的前列地尔静脉乳注射液在国内首先上市。剂型被界定为“脂微球”;凯彤:辽宁诺康制药有限公司随后引进的前列地尔静脉乳注射液，2008年获得批准文号的产品,为国内第二家;国家食品药品监督管理局将其剂型界定为“脂质乳剂”区别 剂型:脂微球;脂质乳 保存稳度不同 凯时：05,凯彤：28,前列地尔脂微球载体注射液(凯彤;辽宁诺康),前列地尔由于脂微球的包裹,可使其不易失活;且具有易于分布到受损血管部位的靶向特性,从而发挥本品的扩张血管与抑制血小板凝集的作用;本品主要用于慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症）引
45、起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静脉疼痛，改善心脑血管微循环障碍。脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植血管内的血栓形成。小儿先天性心脏病动脉导管未闭，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。,前列地尔的适应证,前列地尔的临床价值,前列地尔的临床应用,1,脑血管疾病:防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛,前列地尔具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A 2 形成，保护血管内皮细胞等多种生理作用;它能特异性地作用于缺血局部，明显扩张病变后狭窄的血管，改善脑组织缺氧状况。以脂质微球为药物载体的静脉注射用LipoPGE 注射液与尼莫地平联用能有效预防蛛网膜下腔出血性脑血管痉挛的发生。提示L
46、ipoPGE 1 可用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛。椎基底动脉供血不足（VBI）是由椎基底动脉系统血液循环障碍引起的症候群之一。Li poPGE 1 能增加红细胞cAMP的含量，改善红细胞的变形能力而降低血液粘度与微循环，增加缺血区的血流量和供血供氧。前列地尔可明显改善椎基底动脉供血不足的各种症状，对预防缺血性脑血管病的发生具有一定的临床意义。急性脑梗塞、脑梗死的早期存在着缺血和神经细胞受损两个基本病理程，PGE 1 对其均有改善作用。,前列地尔对脑梗塞的疗效,前列地尔的临床应用,2,循环系统疾病:在常规治疗基础上用PGE 1 和低分子肝素联合治疗不稳定型心绞痛（UAP），既可控制UAP
47、患者的血栓形成，又解除冠状动脉血管的痉挛，从而控制UAP的发生与进展，显著提高UAP 患者的心绞痛缓解率，对控制心绞痛发作及预防AMI 均有良好疗效;老年慢性肺心病患者,存在血液高凝倾向，易合并肺动脉血栓。PGE 1 有助于维持凝血纤溶系统的动态平衡；降低肺动脉高压和动脉血二氧化碳分压，对维持内环境的稳定起重要作用。,前列地尔对心梗/心衰的疗效,前列地尔对血栓性脉管炎的疗效,前列地尔清涂动脉粥样斑块的疗效,前列地尔的临床应用,3,用于重症肝炎:PGE 1 具有保护肝细胞的作用;能稳定酶 体和细胞膜增加肝脏血流量,抑制有害细胞因子的释放，还能抑制活性氧的产生，对于过强的免疫损伤机制具有抑制调节作
48、用。动物实验显示，PGE 1 能抑制实验性肝损伤的发生发展，抑制凝血因子时间（PT）的延长，促进肝细胞的再生。资料表明，在综合治疗的基础上加用前列地尔对慢性重症肝炎具有明显降酶、退黄、改善凝血机制，预防发生肝肾综合征等作用，可防止病情进一步恶化。,前列地尔的临床应用,4,肾病:外源性PGE 1 通过直接或间接作用，舒张血管平滑肌，扩张肾血管；抗血小板凝集，抑制TXA 2的合成，改善PGI2/TXA 2 的比值，调节肾血流量；减轻脏炎症反应。国内学者杨红梅等对40 例慢性肾炎患者用前列地尔治疗前后血尿素氮、肌酐、肌肝清除率、平均动脉压及2 4 小时尿蛋白定量进行比较，发现治疗后这几项指标与治疗前
49、差异均有显著性（P 0.0 1），证实PGE 1 具有调节血压，减少尿蛋白，延缓肾功能损害的作用。,前列地尔的临床应用,5,急性胰腺炎:PGE 1 可抑制血管平滑肌细胞的钙离子内流，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，明显改善胰腺微循环，从而有效地防止胰腺各种消化酶的释放，防止胃酸刺激胰腺外分泌；同时，PGE 1 还能直接抑制胰腺外分泌，因而阻断了胰腺的病理过程。文献报道，前列地尔与硫酸镁联用治疗急性胰腺炎有协同作用，安全有效。,前列地尔的临床应用,6,慢性胃炎:PGE 1 加阿莫西林、甲硝唑、胶体果胶铋治疗慢性胃炎（幽门螺杆菌阳性），较用阿莫西林、甲硝唑、胶体果胶铋治疗,
50、腹痛消失率，胃黏膜炎症消失率及幽门螺杆菌（HP）根除率均明显提高。因为PGE 1能直接作用于血管平滑肌，扩张动、静脉血管，增加胃黏膜的血流量，有利于胃黏膜炎症的修复和保护作用。,前列地尔的临床应用,7,糖尿病并发症:采用静脉和局部涂敷前列地尔的方法治疗糖尿病并发的皮肤溃疡和足趾坏疽，可降低血液的粘滞性，使胰岛素的作用易于发挥，进而改善糖代谢;并可通过全身和局部作用而达到消炎止痛，改善微循环，纠正血液高凝状态，增加组织血液供应，改善皮肤营养，促进创面组织修复 的目的。,前列地尔的临床应用,8,勃起功能障碍（ED):用前列地尔尿道栓或经尿道注射PGE 1于海绵体内以治疗ED,疗效较好。PGE 1
