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1、制药企业面临的重大挑战 数据完整性（Data Integrity）,天津天药药业股份有限公司质控部武胜2015.11,数据完整性简述相关外部培训要点、答疑2015年FDA、欧盟缺陷信情况2015年股份公司官方审计缺陷未来工作重点,数据完整性简述,“数据完整性”？什么是“数据”？怎样才算“完整”？,数据完整性简述,什么是数据？GMP有关的每项活动均应有记录什么是记录？系统自动生成的电子记录手写的纸质记录,数据完整性简述,GMP对于记录的要求？“记录你所做的”！真实记录、及时记录、有效复核、规范修改、定期备份、合理保存。,数据完整性简述,延伸出的重要概念：元数据（Metadata）审查跟踪（Aud
2、it Trail）静态与动态记录对比（Static vs.dynamic records）备份数据集（Backup datasets）系统验证（System validation）,数据完整性简述,“数据完整性”重要性紧迫性,数据完整性简述,“数据完整性”重要性为什么对制药行业来说，数据完整性至关重要？“如果不能信任你的数据，如何让我信任你的产品是有效可靠的？”,数据完整性简述,“数据完整性”重要性“破坏数据完整性就是欺骗行为！”在GMP法规条款中要求“禁止任何虚假、欺骗行为”。,数据完整性简述,“数据完整性”紧迫性FDA关于数据完整性的态度“以前企业有时间在FDA检查前自我准备，但是现在企业
3、没有时间为检查做准备了，被发现不合规的可能性非常高。”,数据完整性简述,“数据完整性”紧迫性过去两年中，FDA向15家印度企业发出了涉及数据完整性的警告信，有些还发了进口禁令。,数据完整性简述,“数据完整性”紧迫性FDA驻华办公室成员1人 10人采用检查印度方式对待中国越来越多飞行检查,数据完整性简述,“数据完整性”紧迫性我公司60%以上为出口泼尼松、泼尼松龙等产品几乎全为出口一旦出现问题，销售额影响惨重,数据完整性简述相关外部培训要点、答疑2015年FDA、欧盟缺陷信情况2015年股份公司官方审计缺陷未来工作重点,相关外部培训要点、答疑,官方（FDA）培训 将来审计我们的官员来培训。客户培训
4、 一些国际大公司，如辉瑞等主动培训其供应商。,相关外部培训要点、答疑,侧重于电子数据，主要是与计算机、软件相关的不易造假的数据。QC实验室、仓库、部分车间用到的计算机系统。,数据完整性简述相关外部培训要点、答疑2015年FDA、欧盟缺陷信情况2015年股份公司官方审计缺陷未来工作重点,2015年FDA、欧盟缺陷信情况,有代表性官方审计缺陷信情况欧盟,2015年FDA、欧盟缺陷信情况,有代表性官方审计缺陷信情况FDA,有代表性官方审计缺陷信情况FDA,2015年FDA、欧盟缺陷信情况,有代表性官方审计缺陷信情况加拿大官方,2015年FDA、欧盟缺陷信情况,2015年欧盟缺陷信情况分析,意大利无锡
5、积大28项缺陷（15项为重大）重大缺陷总结体现为：多个生产步骤有关于无菌保证的偏差，产品有污染风险。,意大利无锡积大,a）取样间（偏差14-15-16）：更衣间设计不适当，不能将污染风险降至最小；不同洁净级别之间的压差没有监测；更衣程序不符合洁净区的要求。,意大利无锡积大,b)生产区（偏差19-20-21-24）：不同洁净级别相邻区域的压差不符合欧洲GMP指南要求的值，有些生产房间的清洁状况很差，处理不充分，B级区粒子计数（即冻干机和压盖间）位置不适合既定用途，原料药从混合机转移到铝听时不能排除原料药污染风险。,意大利无锡积大,c)验证（偏差7从a到j）：不同活动的验证方法没有根据GMP要求正
6、确实施和验证报告不够详细（例如：仓库温度分布研究、工具无菌状态保存时间、UV传递窗内物品的停留时间、胶塞温热灭菌柜的过滤器验证缺少最大数量、铝听灭菌用的干热灭菌验证、称重间的称量罩验证、取样间HVAC验证、预冻间的洁净度级别验证、工艺模拟即将散装产品装入冻干机的最大灌装时间以及将原料药从混合机转移至铝听和压盖的最大时间验证）。,意大利无锡积大,d）包装和标签（偏差5-10-11-13）：没有对无菌谷胱甘肽钠冻干粉的容器密闭系统进行某些测试，不能保证产品的无菌状态；一个“错误”的和未更新的标签用作标准来确认原料药的发运标签；在原料药仓库里，无菌原料药的铝听没有密封；铝盖没有批号标识无法追溯。,意
7、大利无锡积大,e）化验室测试（偏差28）：某些仪器特别是红外软件，没有ID和密码的访问控制权限，无法防止拷贝和修订文件。,意大利无锡积大,f）人员行为（偏差2-7i(ii)18-19）：在检查期间，检查团对同一个问题从工人和管理人员得到的回答不一致，相互冲突；有时这些答案看起来是根据检查官的要求进行修正。文件展示不清楚，例如：有些平面图被替换了，有些文件与主题无关。管理人员在现场检查过程中未能遵守更衣程序。,2015年欧盟缺陷信情况分析,MHRA（英国药监）天津GSK缺陷总结体现为：系统存在严重缺陷，无法保证药品适用于预期用途并符合上市许可人（MA）要求，没有由于其安全性、质量或有效性存在的不
8、足而考虑对病人的风险。,MHRA天津GSK,1.从2005年起，公司在进行稳定性考察试验中发现稳定性样品出现药片褪色情况，这不符合货架期标准；也没有采取措施来评估市场上剩余产品的风险；代表稳定性的属性出现了不良趋势，但未调查。,MHRA天津GSK,2.产品影响评估无法保证有缺陷的产品不可能提供给客户。发现了有缺陷的产品并没有通知当局。,MHRA天津GSK,3.没有找到根本原因，制定无效CAPA，CAPA没有及时执行。4.没有及时的升级该事件并且进行有效的调查。,2015年FDA缺陷信情况分析,FDA辉瑞大连重大缺陷总结体现为：数据完整性,FDA辉瑞大连,1、依靠反复检测结果放行：检验结果不符合
9、内控标准，没有报告，没有OOS，而是反复测了多次，只报告了最后一次的结果。,FDA辉瑞大连,2、“消失”的记录：散页记录，可以理解为错误的记录、不合格的记录、被替换的记录，这些记录没有被销毁、也没有被正式保存，而是被检查到了，还贴了条“使用过期的物料”，并且被替换的记录和正式存档的记录数据、内容不一致，存在替换记录、誊写记录、记录造假嫌疑。,2015年FDA缺陷信情况分析,FDA浙江海正（台州工厂）缺陷条数重大缺陷总结体现为：数据完整性,2015年FDA缺陷信情况分析,FDA诺华缺陷条数重大缺陷总结体现为：数据完整性,2015年官方缺陷信情况分析,官方之间彼此参考分享缺陷情况失去的不仅仅是一个
10、市场,数据完整性简述相关外部培训要点、答疑2015年FDA、欧盟缺陷信情况2015年股份公司官方审计缺陷未来工作重点,2015年股份公司官方审计缺陷,2015年起，官方审计、重大客户审计情况,2015年股份公司官方审计缺陷,丹麦药监局审计缺陷举例Major1：泼尼松龙150301生产记录中，填写的转速为1350r/min，在参数控制范围内（1300-1400r/min）。但是在审计现场中，转速为1050r/min。Major2：在微生物实验室中，发现在培养开始时，相关记录未及时填写，在样品放入培养箱的同时，没有将样品的名称列在记录中。,2015年股份公司官方审计缺陷,丹麦药监局审计缺陷举例Mi
11、nor16：QC所用Empower Pro的电脑工作平台是Windows XP，另外一软件OMNIC 6.0a是在windows2000系统下运行的。由于微软公司不再支持该软件，因此，该软件不能满足制药企业对安全水平的要求。Minor17：红外没有审计追踪,2015年股份公司官方审计缺陷,日本PMDA审计缺陷举例Major1：JDMF文件和实际生产有不一致 如：在JDMF中，丙酮残留溶媒作为IPC控制。但是在验证三批完成后，确认丙酮数据不超过检出限后，没有再做过相关测试。请确认所有发货到日本的批次都能满足丙酮残留不大于30ppm。,2015年股份公司官方审计缺陷,2015年起，官方审计、重大客
12、户审计情况,2015年股份公司官方审计缺陷,重大客户审计缺陷举例，如辉瑞、安晋气流粉碎机清洁验证中，擦拭取样的溶媒使用的是THF，但是在生产和清洗过程中没有使用过THF，（实际使用的是DMF），THF在清洁的设备中污染的风险没有确认。(辉瑞)螺内酯2014年年度回顾中没有包含对OOS的回顾。（辉瑞）,2015年股份公司官方审计缺陷,重大客户审计缺陷举例，如辉瑞、安晋QC数据，建议empower软件使用网络版，以保证数据的真实性、可追溯性。（安晋）2014年年度回顾中，主文件中提到附件3 不符合事件，但在整个文件中没有找到相应的附件。（安晋）欧美供应商（碘）没有问卷。（安晋）,2015年股份公司
13、官方审计缺陷,重大客户审计缺陷举例，如辉瑞、安晋QC实验室计算机系统管理有些缺陷：（Merck）1.粒度分析仪（3410114）系统不足，如剪切、复制、粘贴、删除等文件操作可以被化验员执行，电子数据追溯性不好，系统时间等信息可以修改2.中控HPLC没有审计追踪功能3.UV、旋光仪等设备没有打印功能。,2015年股份公司官方审计缺陷,重大客户审计缺陷举例，如辉瑞、安晋在醋氢cehj150601批记录中复核人没有及时签名，人员解释为认为应在全部浓缩操作完成后再签名。（intertek）检测样品的接收记录不能追溯，样品分在3个小瓶中，不同的人接收不同的样品瓶，从中取样检测。（审计时建议应该编号、签名
14、领取、说明使用测试项目分发使用记录）（intertek）,2015年股份公司官方审计缺陷,数据完整性简述相关外部培训要点、答疑2015年FDA、欧盟缺陷信情况2015年股份公司官方审计缺陷未来工作重点,未来工作重点,电子数据QC 自查旧数据，形成分析报告；善用OOS，科学调查处理。纸质数据同步完成，不再临阵磨枪。,未来工作重点,硬件培训,2015年股份公司官方审计缺陷,2015年至今，天药股份共接受了37家国内外客户审计。,2015年股份公司官方审计缺陷,除了所有客户都在审计过程中重点关注和检查了关于QC部门数据完整性的问题外，通过缺陷汇总，还发现了以下几种问题被反复提出。,2015年股份公司
15、官方审计缺陷,1.年度回顾Dechra、Merck、Apotex、intertek、Microlab、安晋等客户分别对年度回顾提出缺陷项，主要如下：绘制了趋势图，但没有应用OOT进行异常点分析；附件不齐；回顾范围不足，如OOS情况、中间体质量情况等；,2015年股份公司官方审计缺陷,2.QC软件、备份情况Merck、安晋等客户对QC软件及备份工作提出缺陷项，主要如下：检验仪器软件应能保证审计追踪功能；备份时间长，建议在线备份，备份后硬盘建议在其他建筑中存放,2015年股份公司官方审计缺陷,3.虫鼠害管理情况Merck、安晋、Pfizer等客户对虫鼠害管理工作提出缺陷项，主要如下：应记录每日在粘鼠板上粘虫数量；粘鼠板上虫子量达一定程度时应更换新粘鼠板；建立年度虫鼠害趋势分析报告,
