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1、新指南看ASCVD的血脂管理,温州市人民医院王 毅2016-7-9,有感于：,“漫山遍野”的动脉粥样硬化相关性疾病心脑血管事件的预防不足,1、增龄性,2、全身性,3、血栓性突发性,ASCVD skvd?关疾病,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.http:/www.merriam-,2013ACC/AHA指南定义临床确诊的ASCVD为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）外周动脉疾病或血管重建术（新增）,动脉粥样硬化：整体观不同学科共同防治,心绞痛AMI
2、猝死,卒中TIA猝死,ASCVD的概念重要性?,Pubmed：,http:/,心梗、卒中、PCI病史心绞痛、间歇性跛行病史卒中后遗体征下肢动脉搏动,临床上识别：病史、症状、体征,临床上识别：还有.（无创首选）,IVUS:冠状动脉中的动脉粥样硬化,3.1 mm,3.1 mm,IVUS 测量总斑块体积确定粥样硬化负荷,临床上：干预,不稳定斑块,稳定斑块,1988Isolated Systolic Blood Pressure Directly Associated With Heart disease,Framingham研究：陆续揭开心血管之谜,2008.,1974 Diabetes Assoc
3、iated With Cardiovascular Disease,1964 First Report on Stroke,1988 HDL-C Inversely Associated With Mortality,1998 Development of New Models to Predict Risk of Coronary Disease,FraminghamHeart StudyBegins,1962Smoking Associated With Heart Disease,1957High Blood Pressure and Cholesterol Increase Risk
4、of heart dlsease,1971Framingham Offspring Study Begins,1977 Triglycerides and Lipoproteins Associated With Heart disease,1961 The Term Risk Factor Is Introduced,1970 High Blood Pressure Increase Risk of Stroke,1978 Atrial Fibrillation Associated With Stroke,2002Framingham Third Generation Study begi
5、ns,1994Description of Risk Factors for Atrial Fibrillation,1996 Description of Progression From Hypertension to Heart Fallure,1967 Obesity and Physical Activity Associated With Heart disease,1948,1958,1968,1978,1988,1998,1957年，发现高血压和高胆固醇会增加心脏病风险,1961年，引入危险因素概念,1970年，高血压增加卒中风险,1988年，单纯收缩性高血压与心脏病直接相关,
6、ASCVD长期管理要素,基石药物,血脂,RASI,简化诊疗流程 强化血压管理,高血压指南问世40年，血压管理理念3大变迁,诊断 评估,复杂 简化,治疗 管理,基于简化临床操作的理念，治疗目标和药物推荐逐渐化繁为简。,HBPM和ABPM是明确高血压诊断、有效评估降压疗效的有效方法。,从聚焦药物治疗到倡导全方位的社会化血压管理。,斑块的稳定/逆转?,强调动脉粥样硬化是ASCVD的关键环节,致动脉粥样硬化性脂蛋白水平升高（非HDL-C和LDL-C）可导致动脉粥样硬化发生发展，而动脉粥样硬化是ASCVD事件的关键环节,https:/www.lipid.org/patient-centeredStone
7、 NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,多重危险因素,降胆固醇,稳定/逆转斑块,降低ASCVD,正常血管,进展(Progression),目前对动脉粥样硬化的认识：Glagovs模型,Source:Glagov et al.,N Engl J Med,1987.,逆转？（REVERSAL),既往多项研究通过评估“斑块终点”来评估他汀治疗的获益,24,Lancet.2012;380(9841):581-90.,*荟萃分析：涵括27个RCTs，总计174,149名患者.,安慰剂对照及活性药物对照.,患者风险越高，LDL-C降低幅度越大
8、，血管事件及死亡率降低幅度更多！,每千人可避免主要血管事件,每千人可避免血管性死亡,既往循证探索，始终聚焦于胆固醇,LDL,IMPROVE-IT population assumed to fall under this category,?,P=placeboS=simvastatinPR=pravastatinAT=atorvastatin,ReferencesPROVE-IT:Cannon CP et al.N Engl J Med 2004;350:1496-1504.IMPROVE-IT Background:Cannon CP et al.Am Heart J.2008;156:8
9、26-832.2.Califf RM,et al.Am Heart J.2010;159:705-709HPS:Lancet.2003 Jun 14;361(9374):2005-16.CARE:N Engl J Med,335(1996),pp.10011009LIPID:N Engl J Med.1998;339:1349-13574s:Lancet.1994 Nov 19;344(8934):1383-9.,62mg/dL,新指南看ASCVD的血脂管理,2013 ACC/AHA cholesterol guideline,2014 NLA DYS management recommend
10、ation(draft),2013 IAS positioning paper,2014 NICE guideline,强调胆固醇在动脉粥样硬化疾病中的致病作用一如既往地推荐LDL-C是首要干预目标，他汀是一线降脂药物强调生活方式干预是基石,J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,所有新指南：强调生活方式改善是基石,https:/www.lipid.org/patient-centeredStone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,生活方式干预是降低ASCVD风险的基石，无论是否进行药
11、物治疗,2014最新PREDIMED研究：健康生活方式显著降低外周动脉疾病发生风险,地中海饮食代表了健康，简单、清淡以及富含营养的饮食。PREDIMED：在西班牙进行的多中心、随机、一级预防饮食研究，7,477例受试者随机分为三组：地中海饮食补充橄榄油、地中海饮食补充坚果，或指导低脂饮食（对照组）。中位随访4.8年研究终点为症状性外周动脉疾病事件。,年,外周动脉疾病事件率,对照组,地中海饮食+坚果,地中海饮食+橄榄油,地中海饮食+橄榄油组：HR,0.34（95%CI:0.20-0.58），地中海饮食+坚果组：HR,0.50（95%CI:0.30-0.81）两个地中海饮食干预组间未观察到统计学差
12、异,JAMA.2014;311(4):415-417,惊人的改变是不在限制胆固醇的摄入量,2013 IAS建议的重要更新,致动脉粥样硬化胆固醇定义为LDL-C 或non-HDL-C；提出non-HDL-C为致动脉粥样硬化胆固醇的主要形式；定义了一级预防和二级预防时致动脉粥样硬化胆固醇（LDL-C或non-HDL-C）的理想水平；仍坚持危险分层，但强调长期风险分层优于短期风险分层；建议根据不同国家和地区的基线风险调整风险评估；生活方式干预为首要措施，其次为药物治疗,J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,国际动脉粥样硬化协会（IAS）,三大类主要脂蛋白,L
13、DL,VLDL,HDL,Non-HDL-C=LDL-C+VLDL-C=TC-HDL-C,主要致动脉粥样硬化脂蛋白，占致动脉粥样硬化脂蛋白的75%,辅助致动脉粥样硬化脂蛋白,ASCVD的重要风险预测因子,Non-HDL-C,研究显示，预测冠心病风险non-HDL-C优于LDL-C,Am J Cardiol 2006;98:13631368,CHD相对风险,在同一non-HDL-C水平，LDL-C和冠心病风险无相关性相反，在每一LDL-C水平，non-HDL-C水平与CHD风险强相关non-HDL-C较LDL-C预测冠心病风险的能力更强,使用Framingham心脏研究的患者数据（2,693例男性
14、，3,101例女性），这些患者基线时均无冠心病（CHD），评估不同LDL-C和non-HDL-C水平时的CHD风险。,针对二级预防人群，ISA建议推荐致动脉粥样硬化胆固醇要达到理想水平,理想LDL-C水平：70mg/dl(1.8mmol/L);理想non-HDL-C水平：100mg/dl(2.6mmol/L)大部分ASCVD患者如果可以耐受，需要使用强化他汀治疗以达到理想目标水平当使用最大剂量他汀无法达到LDL-C理想目标水平时或他汀不耐受时，需加用其他降脂药物（如，依折麦布或胆酸螯合剂）,J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,2.原发性LDLC升高
15、190 mg/dL者,1.临床存在ASCVD者,2013 ACC/AHA指南明确了4类他汀获益人群,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,3.临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDLC:70-189mg/dL 者,4.临床无ASCVD 或糖尿病，LDLC:70-189 mg/dL，且10年ASCVD 风险7.5%者,否,否,否,是,是,是,是,是,临床确诊ASCVD,LDL-C 190mg/dl,DM40-75岁,年龄 75岁启动高强度他汀,年龄75岁或不适合高强度他汀启动中强度他汀,启动高强度他汀,启动中强
16、度他汀,10年ASCVD风险7.5%，启动高强度他汀,10年风险7.5%和40-75岁,启动中或高强度他汀,4类他汀获益人群的他汀治疗方案推荐,是,IA,IA,IB,IA,IIaB,IA,一旦确诊ASCVD，年龄75岁即可立即启动高强度他汀治疗,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,指南的重要更新指南推荐了不同他汀及剂量的治疗强度,*瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准且禁用于亚裔人群,Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,争议：取消了血脂达标
17、值（1850）,http:/,NICE指南与ACC/AHA指南相比，关键的异同之处,重视CVD一级预防风险评估，但二者采用的风险评估工具不同不再设定LDL-C或非HDL-C靶目标值，而以CVD10年风险10%作为启动他汀治疗的节点阿托伐他汀在总体人群（包括糖尿病和CKD患者）CVD一级和二级预防中，均被作为一线推荐,BMJ 2014;349:g4356 doi:10.1136/bmj.g4356,相比ACC/AHA指南，NLA指南在以下方面达成共识,继续沿用ASCVD的名称，降低ASCVD风险为干预目的,强调动脉粥样硬化是ASCVD事件的关键环节,强调生活方式改善是重要组成,强调他汀治疗是主要
18、手段,强调临床决策应以患者为中心,Journal of Clinical Lipidology(2014)8,473488,美国脂质协会：(NLA),强调临床决策应以患者为中心,Journal of Clinical Lipidology(2014)8,473488,继续保留降胆固醇目标值,ACC/AHA血脂指南争议最大之处就在于取消了血脂达标值NLA血脂异常建议保留了降胆固醇治疗目标值，符合目前临床医生习惯,Journal of Clinical Lipidology(2014)8,473488,综观指南的ASCVD管理：具体推荐不同，但核心理念一致,共同理念,针对高危ASCVD患者，必要时
19、需强化,降低ASCVD事件，他汀是首选,核心目标：降低ASCVD事件,依据现状和大多指南，他汀治疗的LDL-C目标,正常血管/LDL-C浸润,斑块破裂,破裂斑块修复,斑块形成及稳定期,无ASCVD者LDL-C 100mg/dl(2.6mmol/L),ASCVD者LDL-C70mg/dl(1.8mmol/L),中国分层观念也已建立2007年指南对不同危险人群确立LDL-C目标值,中华心血管病杂志2007;35(5):390-413,遗传学研究显示，终生LDL-C水平保持在约100mg/dl(2.6mmo/L）时，CHD发生率极低,Cohen et al.N Engl J Med 2006;354
20、:1264-72.,PCSK9突变,伴或不伴PCSK9突变的患者中，终生低LDL-C水平的获益,冠心病发生率（%）,调整了其他风险因素吸烟高血压低HDL糖尿病,PCSK9突变者（+）LDL-C水平较低（100mg/dl)，几乎无CHD发病；无PCSK9突变者（-）LDL-C水平较高（138mg/dl），发生CHD风险显著升高,Liao JK.Am J Cardiol.2005;96(suppl 1):24F-33F.,血小板活化,血凝,内皮祖细胞数目,胶原的作用,金属基质蛋白酶,AT1 受体,血管平滑肌细胞增殖,内皮素,巨噬细胞,炎症,免疫调节,内皮功能,活性氧,NO 生物活性,降低LDL-C
21、，并非他汀获益的唯一途径他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程,他汀类,关于最大强度最大剂量他汀,RSO 40mg剂量在日本与中国未获批准,中国的患者=ATO 80mg？,必要性,安全性,依从性,成本/效益,总 结,回顾2013 新指南，具体推荐不同，核心理念一致：核心目标：降低ASCVD事件降低ASCVD事件，他汀是首选针对已有ASCVD者（二级预防），需强化他汀依据2013新指南，管理ASCVD风险,如何干预血胆固醇？生活方式干预是基石ASCVD二级预防:LDL-C小于100mg/dl,或小于130mg/dl所有ASCVD二级预防人群应强化他汀治疗(目标强化）他汀不耐受或最大剂量他汀无法达标
22、时，加用其他调脂药征战ASCVD：血脂管理的未来与展望探索新血脂干预药物（PCSK9抑制剂等）探索血脂干预新靶点（apoB、non-HDL-C）,HOPE-3：中危人群的入组、排除标准,Lonn E,et al;HOPE-3 Investigators.Can J Cardiol.2016 Mar;32(3):311-8.,中危人群的定义：主要心血管事件年均发生率约为1%,降脂分支：主要复合终点发生率显著降低,Yusuf S,et al;HOPE-3 Investigators.N Engl J Med.2016 Apr 2.Epub ahead of print,第一主要复合终点累积发生率,第二主要复合终点累积发生率,安慰剂,瑞舒伐他汀,HR=0.76；95%CI 0.64-0.91,P=0.002,NNT=91,年,安慰剂,P0.001,HR=0.75；95%CI 0.64-0.88,NNT=73,年,瑞舒伐他汀,降脂分支：卒中与心梗发生率显著降低,Yusuf S,et al;HOPE-3 Investigators.N Engl J Med.2016 Apr 2.Epub ahead of print,卒中累积发生率,安慰剂,瑞舒伐他汀,P=0.02,年,P=0.02,安慰剂,瑞舒伐他汀,年,心梗累积发生率,谢谢,
