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1、新版GMP修订的思路和进展介 绍,中国GMP及其认证中国药品GMP与国外的差距新版GMP修订的思路和进展介绍,一、中国GMP及其认证,GMP的定义实施GMP的目的中国GMP的历史98版GMP介绍,GMP的定义,GMP是药品生产企业对药品质量和生产进行控制和管理的基本要求,实施GMP的目的,确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险 污染交叉污染混淆和差错,中国GMP的历史,1982中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP 1984国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的GMP1988卫生部颁布了我国第一部法定的GMP1992
2、卫生部修订了GMP1998国家药品监督管理局再次修订了GMP,98版GMP介绍,药品生产质量管理规范（1998年修订）局令第9号1999年3月18日经国家药品监督管理局务会审议通过1999年6月18日发布1999年8月1日起施行,98版GMP框架,二、中国药品GMP与国外的差距,我国GMP与国外异同中外GMP篇幅比较比较凸显的问题中国无菌药品GMP落后的具体方面,我国GMP规范与国际间异同,GMP规范（98修订）篇幅比较短有检查条款及指南系统性不够强，规范规定过死，条款缺乏广泛适用性技术性指南少，权威性不强重视条款，忽视指南企业与检查人员重检查条款,法规比较系统、原则有技术性指南另有技术性检查
3、指南与FDA及WHO的国际标准间比较一致规范中不列过细的技术内容指南是非法规的法规企业和检查人员比较实际，重视效果,中外GMP篇幅比较,比较凸显的问题,中国GMP在管理要求上的落后是全方位的GMP通则阐述的要求就不具体、不全面无菌药品附录阐述的要求也不具体、不全面在目前的GMP标准下，参数放行的实施缺乏基础缺乏足够的支持性指南和标准,FDA的cGMP法规和指南的关系,FDA指南示例一,Guidance for Industry-Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing无菌工艺生产无菌药品指南Guide to Inspections
4、 of Sterile Drug Substance Manufacturers 无菌原料药检查指南Guide to Inspections of High Purity Water Systems 高纯水系统检查指南Guide to Inspections of Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues for Development and Validation,1994-01 口服固体制剂研发和验证批准前及批准后检查指南Guideline on General Principles of Process Validation,198
5、7-05 工艺验证一般原则指南,FDA指南示例二,Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories 微生物实验室检查指南Guide to Inspections of Topical Drug Products 局部用药检查指南Guide to Inspections of Lyophilization of Parenterals 注射用冻干剂检查指南Guide to Inspections Oral Solutions and Suspensions 口服液及混悬液检查指南
6、Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization process Validation in Application for Human and Veterinary Drug Products,1994-11 药厂上报灭菌文件指南,中国无菌药品GMP落后的具体方面,洁净度标准98版GMP要求比92年还低 层流、风速及洁净区的换气次数被取消了，使高风险作业的要求变得不很明确无动态标准无层流标准，将国际上B级的动态指标，作为静态百级的标准，不考核动态测试结果不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低关键
7、操作区无气流方向要求压差控制要求偏低沉降菌培养皿暴露时间为0.5小时，远低于国际标准无表面微生物监控限度,中国无菌药品GMP落后的具体方面,人员有健康、工作服材质以及清洗、灭菌的要求缺乏无菌操作行为规范的要求缺乏更衣的具体要求设备有设备和过滤器材质、灭菌设备自动记录的要求缺乏无菌药品生产设备设计、安装、操作、维护、维修和灭菌原则要求,中国无菌药品GMP落后的具体方面,生产管理无物料和中间体微生物、细菌内毒素控制要求对药液配制到灭菌、内包材和器具清洗到灭菌、使用的间隔时间有规定，但没有强调应尽可能缩短间隔时间灭菌无灭菌工艺验证、控制的具体要求无灭菌再验证的时限规定无生物指示剂的要求无灭菌设备生物
8、挑战性试验的的要求无干热灭菌设备细菌内毒素挑战性试验的要求无灭菌冷却介质的质量要求,无菌生产工艺无培养基灌装的标准和具体要求无过滤和过滤器管理的具体要求无菌产品的最终处理无产品密封性验证的要求无产品密封性检查的要求质量控制缺乏无菌检查样品取样的要求,中国无菌药品GMP落后的具体方面,厂房设施、设备管理,洁净度级别ABCD级及其相应的操作工序洁净区的控制无菌操作区与有菌操作区应分开水池、洁具间及地漏单独的废物区关键操作区的悬浮粒子、微生物、气流方向和压差空气净化系统的运行和维护更衣室,三、GMP修订的思路和进展介绍,GMP修订的准备GMP修订的指导思想GMP修订的要求参照体系的选择拟定的GMP框
9、架新版GMP修订进展情况实施新版GMP的困难,GMP修订的准备,2005年进行国内外GMP标准对比调查研究回顾了我国实施GMP的情况详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议,GMP修订的指导思想,根据企业和专家的建议，强化GMP软件的全方位管理让前期药品生产企业实施药品GMP改造的硬件投入发挥最大效能，推动我国制药工业持续健康发展顺应全球药品监管法规和技术标准不断走向统一的大趋势，加快与国际接轨,GMP修订的要求,修订后的GMP标准较98版要大大提高一步，提高新办药品企业准入门槛修订的方向在完善、系统和科学管理上，
10、参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMP强调与药品注册、上市后监管的联系更具可操作性,参照体系的选择,以欧盟GMP为参照体系选择的理由政策集中统一（注册及监管）日常监管分级管理EMEA管政策、集中审批及协调各成员国管检查欧盟GMP框架与我国类似有一很好的学习和借鉴国际标准的渠道PIC/S-药品检查合作计划组织药品市场约占国际的40%，国际影响大,参照体系的选择,WHO GMP仿效欧盟的管理日本GMP自从ICH建立后，出台了许多政策，但仍与我们的格式及内容不一致,拟定的新版GMP框架,GMP基本要求,无菌药品,生物制品,血液制品,中药制剂,中药饮片,放射性药品,医用气体,原料药,确认和验证,计算机系
11、统,原辅料和包装材料的取样,参数放行,药用辅料,新版GMP修订进展情况,GMP通则已完成讨论稿4稿无菌药品、中药制剂、原料药附录已完成讨论稿2稿血液制品、生物制品附录已完成讨论稿1稿预计今年年底上网公布征求意见,新版GMP通则介绍,讨论稿4稿15章53节、328条、3.2万字98 版GMP14章、88条、约7600字大幅度充实、完善GMP软件管理的内容是我国迄今为止最完整、最系统的GMP通则,体现的核心思想,将“安全、有效、质量”的药品监管原则系统地融入到规范中重点突出药厂必须按注册批准的工艺进行生产药厂必须按注册批准的质量标准和检验方法进行检验药厂必须采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包
12、装材料质量标准来源GMP检查是整个药品监管承上启下的一个重要环节以注册为依据对产品进行检查与上市后药品的安全监管相联系,新版无菌药品附录介绍,讨论稿2稿15节，103条，约1万多字98版无菌药品附录12条，764字主要针对洁净度级别进行了大幅修改，采用了WHO的A、B、C、D分级标准增加了对物料、中间体微生物限度的控制要求细化培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求增加了无菌操作的具体要求，强化无菌概念,实施新版GMP的困难,药品监管部门和企业人员观念亟需转变社会普遍存在的不诚信标准的实施在提高质量的同时也将提高产品成本，需要政府支持大部分非最终灭菌产品的企业面临新一轮的厂房改造和设备更新国内缺乏
13、某些无菌药品生产必备的检测仪器D值测定仪企业的微生物实验室能力薄弱缺乏专业人员缺乏菌种分离鉴别的条件和能力,实施新版GMP的困难,缺乏药品注册强有力的支持原有批准文号的产品无注册批准的处方和工艺产品研发及其薄弱，产品设计存在缺陷，甚至是严重缺陷物料的标准设定不完全合理，来源不固定质量标准上没有无菌检查和微生物限度检查的具体检验方法产品稳定性考察要求不严产品的变更无系统性的要求，审批时间长,实施新版GMP的困难,法规体系不健全，缺乏法规依据药品放行责任人制度委托生产和检验药品召回缺乏配套的支持性指南缺乏配套的检查评定标准缺乏专职的、受过良好职业培训的检查员队伍,总 结,中国实施GMP必须走与国际接轨的道路GMP标准GMP认证方式和评定标准专职GMP检查员要改变目前注射剂频发事故的局面，必须从药品注册和药品生产监管同时入手提高药品注册审评标准，促使研发水平的提高提高GMP标准，严格规范注射剂的生产药品注册与药品生产监管应更好地协调和配合,谢谢！,
