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1、新版GMP教程,第五章 设备,无论药品生产企业的规模大小，还是生产何种类型的药品或品种数量的多少都离不开组织生产必不可少的主要要素设备(equipment)。设备是药品生产中物料投入到转化成产品的工具或载体。药品质量的最终形成通过生产而完成，所以，药品质量的优劣与设备这个生产的主要要素就息息相关，药品生产的质量保证就需要获得设备系统的支持，而这种支持如何体现、如何规范，正是药品生产企业质量管理GMP硬件与软件建设的主要内容之一。第一节 设备的设计与安装 由于药品生产的特殊性，对药品生产设备必须符合预定用途，如生产工艺和产能等，必须满足环境保护与劳动保护的要求，如排放和防暴等，同时也必须符合GM
2、P标准要求，如防止污染（contamination）与混淆(mix-ups)等，并能便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌等。设备要满足这些要求，离不开精心的设计与可靠的安装。一、设备的设计和选型（一）药品生产的特点 要做好药品生产设备的设计工作，首先需要了解与药品生产相关的主要特点。这些特点是：(1)药品生产即使为一个品种的生产也基本是需要安排若干个批次来分批进行，逮就是药品生产品种交替性与同品种多批次生产的特点。(2)药品的生产是在有净化的条件下和相应的空气洁净度的环境内进行，并要求药品生产过程不能影响环境的洁净标准。(3)药品的特殊性要求药品的生产能够保持与追求质量的均一性和高
3、纯度，同时又要及时地组织生产，以满足对时效性的要求。(4)药品生产工艺要素的动态性与结果的差异性提出了生产控制的精度要求，并要求药品生产过程包括设备能被方便操作。,我们在认识药品生产特点的基础上，从设备与生产、设备与管理、设备自身的属性与药品质药品质量的特点等方面去认识GMP对设备所提出的要求。这些要求体现在以下几个方面：(1)设备必须满足生产、物流、质量控制、工程维护等工艺或活动的要求，这个要求又和具体的药品品种以及围绕其展开的工艺等活动密切相关。设备的设计（design）与安装(assembly)都要从其在具体药品品种生产过程中的使用状况来考虑，能使具体品种生产工艺得到准确、及时、有效地执
4、行与控制，并能预防各类污染与差错。(2)设备运行必须稳定、安全与可靠。直接与药品或药品生产所需的物料（或介质）接触的设备，其设计与安装都要从设备与所加工物料与药品、设备与环境、设备与操作工、设备与其他设备的关系等方面进行综合考虑。除设备运行正常、稳定外，必须在设备结构、材质等方面进行精心设计，确保设备不对药品、物料产生污染，不对环境产生不良影响，不对其他设备产生不良影响，方便操作员工进行各项操作等，使得整个生产现场满足GMP要求。(3)设备必须能被有效的清洁、灭菌与消毒。药品生产基本都是洁净生产，并对洁净程度有规定要求。有的设备甚至对洁净有非常高的要求，这就要求生产设备能被方便的清洁、灭菌写消
5、毒，并在进行这些工作的时候，不对设备、其他设备或环境等造成不良影响。因此，药品生产设备的设计与安装要考虑如何能有利于药品生产设备方便地得到清洁、维修与保养，预防、减少、清除可能产生的污染（交叉污染cross-contammatlon）。(4)设备必须得到科学的维护与保养，确保设备在生产过程中（运转过程中）处于无维护的正常运行状态。由于药品质量要求的严格性，设备在生产过程中必须处于所设定好的正常的运行状态，不能发生停机等现,象，这就需要对设备进行科学而又全面的维护，这样的维护必须是全过程的、全方位的。从维护方式来看，有工作现场进行的，有基础检修的等。设备处于各种状态，如运行状态、存续（清洁或维护
6、后等待生产）状态、维修状态等都要进行必要的维护与保养。因此，药品生产设备的设计与安装要考虑如何能有利 于设备在什么场所、用什么样的方式、由什么样资质的人员进行维护与维修，确保设备正常运转。（二）设备设计和选型的依据 药品生产企业在质量管理部门指导和监督下，由工程维护部门组织生产管理部门、设备生产企业，结合本企业产品、剂型、工艺要求与特点、生产方式与规模、环保要求、劳保与安全生产的要求以殁GMP要求，对所需要的设备进行设计或选型，确保设备满足生产等活动的需要。1设备应满足生产活动的要求 药品生产企业在设备的设计和选型时，要充分考虑设备满足产品的工艺要求，生产规模要求，与其他设备、设施与环境的配套
7、要求，环境保护要求，安全生产要求，劳动保护要求等，设备的均质能力、纯化能力，加工全过程的精度稳定，工艺参数的灵敏反应、控制与调节的准确实现等都要被考虑到。此外，应当配备有适当的和生产工艺要求相匹配的量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。2设备应满足洁净要求 药品生产设备的设计和选型要从自身洁净、对环境洁净、对所加工物料或药品的洁净这三个方面去的去考虑。(l)自身的洁净：设备能被有效地、方便地清洗灭菌与消毒；应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。,(2)在药品生产过程中，不发生跑、冒、滴、漏等情况：尽量减少或消除加工时药品（物料）的暴露，增加密闭性；尽量减少加工的流转环节，减少和
8、不产生对药品生产环境的污染（交叉污染），设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。(3)严格确认设备与药品或物料接触部位的材质，不能与药品或物料发生任何化学和物理反应，不得释放出可能影响药品生产质量的物质，尤其是与药品（物料）直接接触部位的材料和执行与控制工艺条件部位的材料更应严格掌握，经过验证；要从使用寿命、机械加工性能、物理化学的稳定性等多方面去综合考虑材料的选择，尽量提高设备暴露部分的光洁度，尤其是要提高与保证和药品（物料）直接接触部位的光洁度与完整性，确保药品或物料不受设备污染。3设备应满足维护方便的要求药品生产设备的设计和选型要能够从
9、自身的角度去考虑如何让使用者方便、安全地进行操作、维修和保养。比如说，操作简便、安全且又容易识别；保养快捷而又不产生污染，润滑部位与设备和药品（物料）历接触的部分隔离，润滑剂尽量可选用无毒的；维修便利而又安全，问题或状态易于识别，便于检查和判断，具有防止维修差错的设施等。生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专柜保管，并有相应记录。二、设备的安装 设备到厂后，生产设备的安装，也应以符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌便于生产操作和维修保养，并以预防、减少污染和差错为基本要求，具体从以下几点展,（一）有利于生产工艺的进行设备的安装布局要与生产工艺流程、人流和物流的流
10、向、生产区域的空气洁净：适应、相匹配，做到整齐、流畅。与设备连接的管道要做到排列整齐、牢固，标谚鲜明，并指明内容物和流向。设计或选用轻便、灵巧的传送工具，如传送带、小车管、封闭料斗等，以辅助设备之间的连接。对传动机械的安装，应增加防震、消音装置，改善操作环境；动态测试时，洁；的噪声不得超过70dB（A级），在设备安装布局上要考虑设备的控制部分与安置的一定的距离，以免机械噪声对人员有污染损伤。（二）有利于操作和维护设备的安装应考虑操作人员使用、维护和人员保护。保持控制部分与设备的距离，有利于工艺执行和生产过程的调节与控制，预防差错；设备的安装应考虑维修的方式与位置。设备之间、设备与墙面之间、设备
11、与地面之间、设备与顶面之间都要保持适当的距离。设备应尽可能安装成可移动性的半固定式，便于设备的清洗、维修。（三）有利于设备的清洁同一台设备的安装如穿越不同的洁净区域，区域之间则应保证良好的密封性，穿越部位的功能与运转方式进行保护、隔离、分段分级单独处理。需要包装的设备或管道，表面应光滑平整，不得有物质的脱落出现。设备的安装要考虑到清洁、消毒、灭菌的可操作性与效果，如合适的位置、相应的配套设施等。安装可能要穿越两个不同洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式，保证洁净级别高的区域不受影响。（四）有利于人员严格按照规定的程序进行安装操作应严格按照规定好的程序进行安装，使安装有步
12、骤、有序进行。设备安装前应查看安装现场，对安装设备的承重地面，墙壁等进行实地测量，,看是否符合安装要求。检查设备所要求的水、电、气、线及管道等的位置，看是否符合安装要求。检查设备要经过的出人口能否让设备通过，否则要进行拆除或采取其他措施，以使设备顺利到达安装位置。准备好设备安装时所需的工具和机械设施。在以上工作结束后，安装要在准备工作就绪后一次进行，避免拆箱后各部件不及时到位而造成丢失。设备安装应在设备生产企业有关技术人员现场指导下进行，由专人负责，统一指挥，保证设备安装的安全和质量。安装完毕后及时清理现场，并进行调试、安装确认(installation qualification，IQ)，验
13、收。设备在安装后应进行调试，并进行安装确认等工作。调试时按技术指标逐项试验，先做空载运转，再做负荷试车，记录各项指标，其性能应完全符合设计要求，并能满足生产需要。调试验收后，填写安装调试验收单，验收人签字后归档。三、设备的管道布置与设备连接，用于物料或介质等输送的管道也是组成设备的一部分。如果与设备不匹配，安装和管理不恰当，也会给设备的使用造成影响。安装过程所选材料应根据装载、贮存或输送物料的理化性质和使用状况，满足工艺要求，不吸附、不污染介质，以及施工、燃燃维修方便等因素确定。尤其是直接接触药物（物料）的设备管道则要求更高。如果管道材质选用不当，就会给所输送的药物（物料）造成二次污染。比如，
14、聚氯乙烯对液体物料的污染是不锈钢的7.6倍，一般的不锈钢由于含碳量高，同样不宜用来制作设备工艺管道。从洁净和灭菌要求考虑，输送药物（物料）设备管道目前来看最好采用含碳分别0.008%、0.003%的316钢和316L钢，以减少材质对药物（物料）的污染。,为防止药液或物料在设备管道内滞留，造成微生物的滋长，管道内壁应光滑、无死角，管道设计应减少支管、管件、阀门和盲管。为便于清洗、灭菌，需要清洗、灭菌的零部件要易于拆装，不便拆装的要有清洗口。无菌室设备管道要适应灭菌需要。管道连接要考虑拆洗，不宜采用丝品连接，避免物料在丝品处沉积。采用法兰连接时宜使用不易积液的对接法兰、活套法兰。各种管道宜竖向布置
15、，在靠近设备附近应横向引入。尽量不在设备上方布置横向管道，防止液体在横管上静止滞留。从竖管上引出支管的距离宜短，一般不宜超过支管直径的6倍。管道弯曲半径宜大不宜小，弯曲半径小容易积液，应特别注意软管的使用，每次使用应进行必要的清洗，防止其成为污染源。同样，阀门选用也以不积液的为好。不宜用普通截止阀、闸阀，宜使用清洗消毒的旋塞、球阀、隔膜阀、卫生蝶阀、卫生截止阀等。第二节 设备的维护和维修药品生产设备在使用过程中会逐渐磨损，导致设备材质、性能等发生劣化，加工精度与功能也会受到影响，甚至产生故障。这种结果不但会导致生产能力下降，成本增加，安全性降低，也会造成药品质量的下降。所以，需要科学的、经常性
16、的、有重点的对设备进行定期或不定期的维护与维修，制定设备的预防性维护计划和操作规程，确保设备在生产过程中处于良好的运行状态。设备的维护包括基础维护与日常维护，从维护形式上又分为在线维护与异地维护等。但是，无论采取什么样的维护方式，都必须满足工艺要求、环境要求与防止污染等要求。,一、设备的基础维护设备的基础维护是确保设备处于“无维护正常运转状态”的基础，以下以江苏联环药业股份有限公司（以下简称为联环药业）设备的基础维护为例，来说明这个问题，联环药业设备基础维护主要由企业工程设备管理部门负责，主要工作如下。(l)制定每类（台）设备的维修与保养规程、保养计划。定期对所有设备进行检查、保养、校正、更换
17、、维修和评价，以支持对其运行安全性与可靠性的保障。经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。(2)制定设备的使用、日常维护的规程和方法，并财有关员工开展正确使用设备的知识和技能的培训和考核，包括设备结构、性能、安全知识、清洁要求、保养方法等。(3)在生产现场配备专职设备基础维护管理工作人员，负责对设备使用人员进行指导并处理疑难问题。(4)建立设备管理信息系统，展开对设备信息管理的研究。在设备运转与药品生产相结合的平台上，进行对设备一生各个阶段信息资料的收集、整理、分类、贮存和反馈，将设计、选型、安装、验证、使用、清洁维修保养构成一个有机的整体，将GMP的规范要点与原则切人到
18、设备管理的环节与要素之中，构造药品生产企业的设备质量保证体系。二、设备的日常维护联环药业设备的日常维护主要由设备使用员工负责进行，主要工作如下。(1)生产和使用人员必须严格遵循设备的操作规程和安全守则。(2)设备的日常维护应明确责任人与实施人、内容与方法、要求与标准、时间与地点、记录与保存等。,(3)建立设备的运行记录和状态标志，在设备保养与维修的过程中，应有可供识别的状态标志。做好交接班制度，做到安全交接。(4)主要设备应当在验证后并证明其性能与精度安全可靠、符合要求时方能投入使用。特殊设备的管理还应按有关的法律和专业要求执行，如匪力容器类设备。三、设备的在线维护与非在线维护所谓在线维护，就
19、是指设备在生产车间不进行移动的情况下进行的维护。在线维护应第-书 设备的维护稠维修以不影响生产区域洁净度和不污染药品为前提，维修人员进入洁净区，应同该区域操作人员一样，遵守洁净区内的一切规章制度，按不同洁净等级要求，进行更鞋、更衣、戴帽和洗手消毒程序。常用维修工具和易损配件、紧固件等可放置在洁净室内的专用柜子里，不要内外互用，以防止交叉污染。如需要带人工具和零配件，必须先清洁，再用75 0酒精绸布将外表面擦洗干净。设备维护结束后，先用注射用水（或纯化水）将设备外部进行清洗，然后用75%乙醇绸布擦洗干净。此外，还必须完设备维护记录。所谓非在线维护，就是把生产设备移动到专门的维护区域所进行的维护。
20、一般而言，非在线维护都是基础维护。非在线维护又分为两种情况，一是将设备移出洁净区维护，一是在洁净区其他房间进行维护。如果是前一种情况，设备维护后进入洁净区，必须进行必要的清洗和灭菌工作；如果是后一种情况，则不得影响其他药品的生产，也不得影响洁净区的环境。,四、设备技术档案的建立药品生产企业应建立设备档案，用以保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。设备档案是指主产设备从规划、设计、制造、采购、安装、调试、确认和验证、使用、清洁、维修和维护、改造、更新直至报废的全过程中形成的有保存价值的图纸、文字说明、凭证、记录、声像等文件资料，通过收集、整理、鉴定等工作归档建立设备
21、档案。它具体反映了设备一生的运动过程，是正确使用、维护和检修的主要依据。设备技术档案由工程维护部门建立，并负责设备文件、材料的形成、收集、整理、鉴定、归档以及保管和使用设备档案。联环药业设备档案主要包括以下内容。(1)药品生产企业在投产前必须制定每类（台）设备的维护与保养规程、保养计划。它的目的是要能够做到定期对设备进行检查、保养、校正、更换、维护和评价，以支持对其运行安全性与可靠性的保障。每台设备都要定人操作，定人维护保养。每只仪表、每个阀门、每条管线落实到人。(2)设备的维护与保养规程应明确责任人与实施人、内容与方法、要求与标准、时间与地点、记录与保存等。(3)在设备维护与保养的过程中，应
22、有可供识别的状态标志。(4)设备的维护与保养不应对药品（物料）、正常的设备、相应的净化环境带来污染（交叉污染）。主要生产设备必须坚持一机一档、统一分类、统一编号、建立目录并有专人保管。设备技术档案的主要内容：,(1)设备合格证；(2)设备使用的详细说明书；(3)设备结构图和易损件图；(4)设备装箱清单及开箱检验记录；(5)设备购置合同（副本）；(6)设备安装调试验证资料；(7)设备使用操作规程；(8)设备维护检修规程；(9)设备基础维护与日常维护等记录；(10)设备清洁操作规程与记录等。第三节 设备的使用与清洁 设备的设计、安装、维护等活动的最终目的都是为了设备的使用，但如果在设备的使用过程中
23、，不按照规定好的规程进行使用，不但设备性能会受到不良影响甚至损坏，产品质量也会受到不良影响，甚至产生不合格产品。但是，设备的使用也不是被动，设备使用者也要从设备的使用过程中不断发现问题，总结经验，提高设备的管理水平。一、设备的使用设备的使用实行定人定机制度，要严格执行岗位责任制，做到正确使用设备。单人使用的设备由操作人员负责。多人操作、集体使用的设备应有指定的负责人，操作人员要保持相对稳定，做到分工明确，责任到人。所有设备都要制定操作规程，贵重设备、技术水平要求较高的设备，其操作规程要制。定得详细清楚。设备操作人员在上机前要进行设备的结构、性能、技术规范，维护知识和安全操作规程的理论教育及实,
24、际技能的培训，做到懂结构、懂原理、懂性能，能熟练使用、会进行日常维护等，并经质量管理部门和工程维护部门考试合格后方可上岗操作设备。设备在使用前，首先要检查该设备的状态情况，状态标志是否与生产工艺相符，设备是否处于备用状态，也就是设备是否处于“已进行维护”、“已清洁”的存续状态。设备使用应严格按操作规程进行设备的启动、运行和停机，并即使悬挂或更换状态标识。主要生产设备要填写设备运行记录，两班以上连续运转的设备，要建立设备运行交接班制度。设备使用应严格执行操作规程和巡回检查制度，按要求对设备情况（温度、压力、震动、异响、油位、泄漏等）进行巡回检查、调整并认真填写运行记录，数据要准确。设备应当在确认
25、的参数范围内使用，严禁设备超压、超温、超速、超负荷运行。操作人员发现设备出现异常情况时，应立即停机、查找原因并及时进行上报给质量管理部门和工程维护部门，及时查找原因，对设备进行必要的维护。只有设备维护完成后，才可以进行正常操作。生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志。记录内容包括便用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。
26、专用设备的使用、清洁和维修情况可记录在批生产记录中。,二、设备的清洁由于药品生产是洁净生产，药品生产等设备的清洁是一项经常性的工作，在更换生产品种时，在更换生产批号时，在设备安装、维修等工作后都要进行。它不仅是预防、减少与消除污染（交叉污染）的重要举措，也利于设备使用的效率提高与寿命的延长。它也是设备维护的内容之一。（一）清洁程序的制定 药品生产的设备必须制定严格的设备清洁标准操作规程。制定的主要依据是：设备的类型与结构、用途、所加工产品（物料）的理化性能、生产工艺要求、使用环境的洁净级别与要求清洁的内容与方式等。在设备清洁操作规程中，应规定具体且完整的清洁方法和清洁周期、清洁所用的设备或工具
27、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒和灭菌的具体方法，消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应规定设备生产结束至清洁前的最长间隔时限。如需安装、拆装设备，还应规定设备的拆装顺序和方法。（二）清洁方式的选择设备的清洁内客一般为清洁、消毒、灭菌、干燥等。清洁的方式就清洁地点来看，通 优地清洁、移动清洁和混合清洁。移动清洁又可分为整机移动清洁和拆卸式移动台清洁就是指这两种方式混合进行。疗式就清洗的自动程度来分，又可
28、分为自动清洗、人工清洗与混合清洗。但无论采用哪种青洗方式，都必须考虑产品工艺要求、洁净环境要求、产品（物料）特性要求和清洗操作方便要求。,（三)清洁内容的完善规程内容特别要明确清洁后的检查与验证方法，清洁记录与保存的要求，有洁净的灭菌要求与灭菌后设备存续（存放）时间，设备清洁的实施和复核要有专人。清洁设备、容器、工具、区域应有明确的要求，从清洁设备、工具、容器等的材料、使用的清洁、干燥、存放等都应有明确的管理规程。如果生产设备更换品种（药蚤的清洁操作规程必须重新制定，且需要做清洁验证。使用后应立即清洁，并在设备上挂上“已清洁”标识，标识上应有清洁人员、清洁日期和有效期。已清洁的生产设备应在与自
29、身清洁、干燥的条件一致情况下存放。无菌操作区域的设备，尤其是直接接触药品的部位和部件，清洗后应立即灭菌，灭菌后应存放在无菌区域，存放时间超过规定有效期，需重新按照设备的清洁卫生标准操作规程重新灭菌。（四)清洁规程举例 以下是江苏某药业股份有限公司（以T简称L药业）DGSX8型灌装加塞机清洁卫生标准规程。一、目的：建立DGsx8型灌装加塞机清洁卫生标准操作规程，保证工艺卫生，防止发生交叉污染。二、范围：适用于DGSX8型灌装加塞机清洁卫生标准操作规程。三、责任人：灌装操作工，质检员，设备员。四、内容 1清洁用具 已灭菌的白色清洁布，已清洁的不锈钢桶。2清洁剂 注射用水。3消毒剂75%乙醇溶液，1
30、%。新洁尔灭（两种消毒剂每月轮换使用）。,4清洁内容(1)生产结束后，关闭主机电源，将不锈钢按料筒、硅胶输液管、灌液针、玻璃灌注器、分液器、单项活塞、移液管经传递窗传至清洗间，用碱液(1%NaOH)清洗，用纯化水清洗干净，再用注射用水冲洗3遍，灭菌后放入规定的无菌存放间。(2)清除灌装加塞机台面上是否有散落和未使用的管制瓶及胶塞等。(3)用已经灭菌的白色清洁布吸去渗漏在灌装加塞机台面上的药液。(4)用已经过滤的注射用水一边浇洗一边用已灭菌的白色清洁布擦拭灌装加塞机台面，重复两次，洗液用不锈钢桶接收。(5)用浸有已过滤的注射用水（已灭菌）白色清洁布擦试振荡斗、操作台面和机身外表面三遍。(6)用浸
31、有消毒剂的白色清洁布擦拭振荡斗、操作台面和机身一遍并自然干燥。(7)特“已清洁”的标志牌挂在机身上。(8)无菌万级区域在每天生产结束后用臭氧发生器进行该区域空气消毒。5清洁周期(1)每次生产结束后及时进行清洁。(2)清洁后24小时内可继续使用，超过24小时使用需按照本清洁规程“4”重新进行清洁后方可使用。6清洁标准：灌装加塞机应标明清洁，无异物。7清洁用具每次使用后应按万级清洁用具的清洁卫生标准操作规程进行清洗和存放。8消毒剂的配制详见清洁剂、消毒剂配制标准操作规程。,第四节 计量器具与设备的较准 计量器具与设备是指能用以直接或间接测出被测对象量值的装置、仪器仪表、量具和用于统一量值的标准物质
32、。在药品生产的每个环节中，都离不开检测与检验，在检测与检验活动中都离不开计量设备与器具，这些计量器具与装备必须进行校准，才能准确测量生产实际状况。药品生产工艺的可靠与准确执行需要通过计量的准确方能完成。由此可见，不论是在质量的形成过程中，还是在质量结果的评判中，都是离不开准确的计量。一、计量器具与设备的分类 按结构特点分类，计量器具与设备可以分为以下三类。1.量具 即用固定形式复现量值的计量器具，如砝码、标准品、标准电池、线纹米尺等。2.计量仪器仪表 即将被测量的量转换成可直接观测的指标值等效信息的计量器具，如压力表、流量计、温度计、电流表等。3计量装置即为了确定被测量值所必需的计量器具和辅助
33、设备的总体组合，如高效液相色谱仪、电导率仪等。按管理标准进行分类，计量器具与设备可以分为以下三类。A类计量器具：即企业的最高标准器，经政府计量行政部门认证授权的社会公用计量标准器，计量法规定的用于贸易结算（对外）、安全防护、环境监测等方面属于强制检定的计量器具等，如企业砝码、磅秤、电子天平、压力表、温度计等。B类计量器具：即企业用于量值传递的工作标准计量器具，用于生产过程中带有控制生产线路回路和较重要检测参数的计量器具或施工过程中检测主要参数的计量器具，用于产品质量检验中主要的计量器具等，如流量表、压力表、酸度计、电导仪，精密仪器有旋光仪、可见光光度计、紫外光度计、气相色谱仪、高效液相色谱仪等
34、。,除l、2类外的其他类计量器具为C类计量器具：如普通指示性仪器，如风压表等。无论什么样的计量器具和设备都具有以下特性：(1)标称范围即上下限；(2)洌量不确定度即测量结果的可信程度；(3)灵敏度即器具响应的变化与被测量值的变化之比；(4)鉴别力即器具对微小变化的响应能力；(5)鉴别力域即对器具的响应而言被测量的最小变化值；(6)分辨力即能够肯定区分的指示器示值的最邻近值；(7)作用速度即单位时间内测量的最大次数；117(8)稳定度即器具保持计量特性不变的能力。因此，计量器具与设备的管理都是围绕着这些特性的判别、校验与维护等活动展开。二、计量器具与设备的校验 由于计量器具与设备的不断使用，性能
35、会发生漂移。因此，必须对这些器具与设备进行科学、必要的校验，确保它们在生产等工作中能保持正常的工作状态。根据这些器具与设备的分类及重要性，对它们的校验分为强制性校验、第三方校验与企业自行的校验。首先，一般而言，A类计器具与设备应按国家检定规程要求向政府计量行政部门申请检定。对经政府计量行政部门授权开展自检的企业，也应严格按国家检定规程要求安排检定。暂无检定规程的计量器具，企业应依照国家有关规定自行制定校验或比对方法，并报当地计量行政主管部门备案。凡使用强制检定计量器具的企业，应设专职或兼职人员进行检验管理，以保证严格按规程窦施周期检定，并监督检查使用情况。使用标准物质的企业，应严格加以保管和进
36、行操作。,其次，对于B类计量器具和设备，一般都要进行有资质的单位所进行的第三方校验，对于连续性运转装置上拆卸不使的计量器具，根据有关检定规程，可随设备检修周期同步安排检定周期，但在日常运转中，必须严格监督检查。对准确度要求较高，但性能稳定，使用不频繁的计量器具检定周期可适当延长。所延长的时间应以保证计量器具可靠性为原则。对使用频次高和需确保使用精度的计量器具，应酌情缩短检定周期。通用计量器具专用时，按其实际使用需要，根据检定规程要求，可适当减少检定项目或只做部分项目的检定，但检定证书应注明准许使用范围和使用地点，并在计量器具的明显位置处标贴限用标志。第三，对于C类计量器与设备，一般企业采用自行
37、校验的办法，对一些准确度无严格要求，性能不易改变的低值易耗的或作为工具使用的计量器具，可实行一次性检定。非生产关键部位起指示作用、使用频率低、性能稳定而耐用以及连续运转设备上固定安装的计量器具，可以实行有效期管理，或延长检定周期，一般控制在2-4个周期内。用于非生产方面的计量器具严禁流人生产和其他领域使用。对列入C类管理范围的其余计量器具，可根据计量器具类别和使用情况，实行监督性管理。第四，计量器具的周期校验工作要有明确的测量范围、操作条件和允许误差范围，并在校验记录中加以确定，还要预先确定校验值、校验仪器和校验方法。校验用的标准品要经过校准并具有校准证书。根据对仪器仪表已有的经验来确定校验周
38、期，并应随时根据最新的科研结果做相应的调整。应根据国家计量检定规程和生产使用情况，割定各种计量器具的周期校准计划，应特别注意校准的量程范围与实际生产和检验用的量程范围相互一致性。,企业内最高一级计量标准器具，由有关部门按规定校准周期及时送国家、省市计量管理部门进行周期校准，并由企业有关部门负责保管相关文件，如校准检定证书等。非国家强检、企业可自检的计量器具，如压力表、温度计等，企业可经国家、省市级检定员考核，获得检定员证书资质的人员，可根据国家检定规程进行检定、校正、比正。校准所用校准计量器具可以溯源到国际或国家校准器具的计量合格证明。校准记录应标明所用校准计量器具的名称、编号、校准效期和计量
39、合格证明编号，确保记录的可追溯性。如检定不能恢复原准确等级的计量器具应予以降级。不合格的计量器具及时修理，经修理后仍不合格的应停用并报废。三、计量器具与设备的使用管理 通过正确使用计量器具与设备，我们就能对药品生产过程中，经常遇到的温度、压力、流量、pH、重量、装量、含量等参数进行有效控制，对采购进厂的原料、辅料、包装材料、容器、半成品（或中间体）、成品等质量状况进行有效判断，从而控制药品质量。（一）计量器具与设备的使用管理程序 药品生产企业计量器具与设备管理的程序、制度和计划毖须以计量法等法律法规为依据，以提高药品质量为中心目标，保证计量器具与配备齐全、计量统一、量值准确可靠，校验科学合理，
40、使计量器具与设备处于完好状态。其主要内容有：(1)贯彻执行计量法规，建立计量保证体系，并纳入质量保证体系。(2)解决、提高与药品生产相适应的测量手段，配齐所需要的计量仪器设备，为药质量的先进性和药品生产的高精度服务。(3)规划、制定药品生产工艺过程中的计量管理制度。正确使用和维护计量仪器设备，建立操作规程与管理制度。,(4)按规定对本企业的计量器具与设备进行科学、合理的校验，在药品生产过程和质量检验中使用的计量器具，也应按要求进行检查、校验并合格认证。决不允许没有经过校验的或不合格的计量器具和设备投入使用。(5)做好计量管理的基础工作，如计量仪器设备的档案、使用与校验、检定记录、原始技术资料等
41、方面内容的建立与保存。(6)开展计量知识、计量技术、计量管理方面的人员培训工作，只有经过培训并考核合格的人员才能进行计量的技术和管理工作。（二）计量器具与设备的使用行为规范 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯
42、性。衡器、量具、仪表、用于记录和拄制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。,（三）计量器具与设备的维护 计量器具由企业工程维护部门根据生产检验等工作的需要，在质量管理部门监督与指导下，在对生产企业资质进行考核的基础上，进行统一采购。计量器具的入库由工程维护部门与仓库管理人员一起办理开箱验收手续，随机技术文件、说明书、合格证等齐全并由有关部门统一管理。新购入的计量器具由
43、工程维护部门负责建档：统一编号，建立台账、卡片，实行账、卡、物统一管理。计量器具必须有专人保管，保持计量器具的清洁卫生。各车间、部门领用计量器具时，须由质量管理部门审核和批准。计量器具使用人员必须熟悉使用说明，熟悉其性能、使用和维护保养方法。第五节 制药用水药品的制备是离不开水的，生产工艺过程还要用到大量的水和高质量的水。制药用质量的高低直接决定了药品质量优劣，因此，必须对制药用水的制备、储存、分配和使用进行严格管理，确保制荮用水的质量。一、制药用水的概念 一般而言，药品生产过程中所用到的水，我们称为工艺用水(process water)o就我国药品生产企业而言，工艺用水包括自来水、饮用水、纯
44、化水和注射用水，其中，饮用水、纯化水和注射用水都有明确的标准。自来水一般用于冷却用水、原料药生产过程中没有洁净要求的洗涤用水等；饮用水通常用作纯化水的原料和洗涤直接与药品接触的设备、容器的初级用水，饮用水并不直接与药品接触，也不作为工艺用水参与药品直接制造过程；纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂，水中的电解质几乎已完全去除，水中不溶解的胶体物质与微生物微粒、溶解气体、有机物等已降至很低并在规定标准限度以下，并在使用前于终端进行精制处理的高纯度水。注射用水系指在纯化水的基础上，经过进一步处理，不含微生物和热原物质的水。,注射用水虽然我国GM
45、P中没有给出明确的定义，但在一般的情况下是指以纯化水为水源或在纯化水质量的基础上而制备并符合中国药典注射用水项目规定的水。我们可以从中国药典（2010年版）中纯化水、注射用水的标准来进行了解、比较与区别。,水是药品生产过程中最为广泛使用，也是用量最大的。制药用水主要有饮用水、纯化水和注射用水三种类别，其基本应用如下。(1)饮用水(drinking water)：用于制备纯化水的水源，口服剂瓶初洗，设备、容器的初洗；中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取。饮用水水质必须符合国家生活饮用水卫生标准(GB 5749-85)。(2)纯化水(purified water)：用于制备注射用水、纯蒸汽的水源；非
46、无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水；注射剂、无菌药品瓶的初洗；非无菌原料药精制。(3)注射用水(distilled water for injection)：无菌产品直接接触药品的包装材料，最后一次精洗用水；注射剂、无菌冲洗剂配料；无菌原料药精制；无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水。二、制药用水的制备 制药用水制备系统分为前处理、精制（脱盐）、后处理三个部分。下面就以江苏联环药业采用的二级反渗透精制方法为例介绍制药用水制备的工艺流程。（一）前处理 我国药品生产企业一般用自来水作为制药用水制备的最基础用水。虽经自来水厂进行沉淀、沙滤和氯离子处理，但由于水中
47、的杂质相当多，所以还必须进行过滤，如碳滤，并根据需要加入凝结剂、软化剂、氧化剂、杀菌剂等进行前处理。直至达到或超过我国对饮用水的卫生标准。需要注意的是，自来水水源、水处理设备及处理后的水均应对化学污染、生物污染进行定期（一般以年为时间单位）监测，必要时还应对内毒素污染进行监测并记录。图5-1 联环药业制药用水系统示意图,（二）精制（脱盐）如图5-1所示意，联环药业采用的二级反渗制水系统，其基本组成为：原水加压泵一多介质过滤器一活性炭过滤器一软水器一保安过滤器一第一级反渗透机一第二级反渗透机一储水罐一纯水输送泵一用水点。二级反渗透设备系统包括两级反渗透装置、清洗系统和中间水箱。反渗透主要去除水中
48、溶解盐类、有机物、二氧化硅胶体、大分子物质及预处理未去除的颗粒物等。采用两级反渗透I艺可有效去除水中离子，同时使出水满足后续EDI(electro deionization，EDI)装置工艺进水要求。反渗透系统由1台5m过滤器、2台高压泵和压力容器及反渗透膜组成。第一级反渗透装置反渗透按2:1排列，采用6支8寸膜串联排列方式，回收率75%；第二级反渗透装置RO按1:1排列，采用3支8寸膜串联排列方式，回收率85%。膜元件第一级选择低压复合膜CPA3，第二级选择超低压复合膜ESPA2或选用ESPA3膜。为确保反渗透装置的稳定运行，在反渗透膜前设置了UV消毒器和阻垢剂加药系统。UV消毒器1台，主要
49、作用是杀死水中的细菌，避免反渗透膜受到污堵。紫外灯发射波长为254nm，强度为30000 LrWs/crr12，杀菌率为99%。为防止RO装置中浓水侧结垢，需在进水中投加阻垢剂，阻垢剂采用FLOCON260，或采用PTPOIOO阻垢剂。为去除水中的C02在两级反渗透膜间投加NaOH，调节一级反渗透膜出水的pH为7.83。反渗透膜清洗系统为撬装设备，包括清洗箱、5斗m过滤器和清洗泵。当反渗透系统发生结垢或污堵时可对反渗透装置进行清洗，同时也可清洗EDI。中间水箱的功能为储存RO产水、调节水量，使系统运行可以灵活调节。两级反渗透系统产水的电导率 10 Lrs/cm，Si0：含量500 pLg/L，
50、TOC 50ILg/L。,（三）后处理 在经过二级反渗透设备系统制水后，为了进一步去离子和消毒灭菌，再在纯水箱后设巴氏消毒器和UV消毒器一台，有条件的企业可设电去离子(electro deionizationEDI)器一台，EDI也叫填充床电渗析，是电渗析与离子交换(ion exchangeIE)有机结合形成的新型膜分离技术，借助离子交换树脂的离子交换作用与阴、阳离子交换膜对阴、阳离子的选择性透过作用，在直流电场的作用下实现离子的定向迁移，从而完成对水的持续地深度除盐，这样出水能完全达到注射用水的标准。经过以上三步处理，我们不难看出二级反渗透制备制药用水有以下特点：(1)透水量大，脱盐率高。正
