新药研究与开发课件.ppt

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1、主要内容,3.1 新药的临床前研究3.2 新药的临床试验 3.3 GLP和GCP,3.1.3 临床前安全性评价,安全性评价（safety evaluation）系通过体外或动物试验，以及对人群的观察，阐明新药的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或确定安全使用的条件，以达到最大限度地减小临床危害的目的安全性评价贯穿新药发现与开发的全过程,3.1.3 临床前安全性评价,临床前安全性评价（即毒理学试验研究）内容：急性毒性试验单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平长期毒性试验用于人体一周或以上的药物，必须要有

2、90-180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验生殖毒性试验包括抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性遗传毒性试验测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤,3.1.3 临床前安全性评价,临床前安全性评价（即毒理学试验研究）内容：致癌试验当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行依赖性试验分为神经药理学试验、躯体依赖性试验和精神依赖性试验毒代动力学试验运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下，药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及特点 刺激性、过敏性和溶血性试验药物制剂经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关

3、节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）及对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）,3.1.3 临床前安全性评价,新药毒理学一般研究流程,3.1.4 新药研究申请,新药研究申请（Investigational New Drug,IND）：报送有关资料(研制方法、药理及毒理试验结果、质量指标等)和样品经SFDA批准、获得药物临床试验批件后，才能开始进行临床试验美国的IND流程,3.2 新药的临床试验,临床试验（Clinical Trial）任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以证实试验药物的作用、不良反

4、应及试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，确定试验药物的疗效与安全性药品注册管理办法附件分别对中药和天然药物、化学药品、生物制品的临床试验，作出了一些具体规定临床试验包括生物等效性试验必须遵循GCP和赫尔辛基宣言，并且应由具备药物临床试验资格的机构承担临床试验分期I、II、III、IV期，在某些特殊情况下，经SFDA批准也可仅进行II期、III期临床试验或仅进行III期临床试验 例如：AZT的临床试验只进行了106天，发现能显著增加病人存活率，FDA批准其上市之前用于治疗4000多名艾滋病患者。,3.2 新药的临床试验,新药临床试验的分期,注：括号内为预防用生物制品试验例数,3.2.1 期临床试验

5、,3.2.1.1 人体耐受性试验 3.2.1.2 人体药代动力学试验3.2.1.3 试验报告的撰写 临床试验报告是对药物临床试验过程和结果的总结，可参考相关格式，以满足药品注册申请的要求。,3.2.1.1 人体耐受性试验,目标在临床前研究的基础上，根据动物试验的有效量、耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小剂量和最大剂量方法观察人体对药物的的耐受程度及其产生的不良反应，为期临床试验提供合适的剂量 首先进行单剂量递增耐受性试验，再视临床给药方案确定是否进行多剂量耐受性试验,3.2.1.1 人体耐受性试验,初始剂量的确定方法 Blach well法 初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最

6、小有效剂量的1/60；改良Blach well法 目前常用的一种方法，考虑了临床前研究4种试验的安全因素，即两种动物急性毒性试验 LD50 的1/600、两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，以其中的最小剂量作为初始剂量；Dollery法 主要考虑药效因素，适用于毒性很小的药物，以最敏感动物的最小有效量的1%2%或同类药物临床治疗量的1/10，作为初始剂量；改良Fibonacci法 简单易行，曾较为常用，但只凭一两种动物进行估算，LD50 和最低毒性剂量的变动幅度较大，以小鼠急性毒性 LD50 的1/100或大动物最低毒性剂量的1/401/30，作为初始剂量；体表面积法 按体表面积换算

7、动物和人的有效剂量，以此剂量的1/10作为初始剂量,3.2.1.1 人体耐受性试验,例如，某新药在临床前的急性毒性试验中，该药的小鼠LD50 3000 mg/kg，大鼠LD50 900 mg/kg；在长期毒性试验中，狗出现毒性的剂量为180 mg/kg按LD50 的1/600 及长期毒性试验的1/60计算，其剂量分别为5mg/kg、1.5 mg/kg及3 mg/kg，取其中最低剂量，人体耐受性试验初始剂量确定为1.5 mg/kg（约100 mg/人）经研究证明该剂量是恰当的，它既不引起受试者任何不良反应，同时与最大剂量组又不会相距太大，使受试剂量组过多，增加不必要的人、时间及经济的负担,3.2

8、.1.1 人体耐受性试验,最大剂量的确定方法 临床应用同类或结构接近药物的单次最大剂量；动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化剂量的1/10；动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5 1/2；试验达到最大剂量仍未出现不良反应时，一般即可终止试验并以此剂量作为最大耐受剂量；剂量递增到出现终止指标或其它较严重的不良反应时，虽未达到规定的最大剂量，也应终止试验，并以此前的剂量作为最大耐受剂量,3.2.1.2 人体药代动力学试验,人体药代动力学试验：根据人体耐受性试验确定的剂量范围，测定药物浓度的历时性变化，进行药代动力学分析，研究药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律人体药代动力

9、学试验流程如下图所示：,3.2.1.2 人体药代动力学试验,3.2.1.2 人体药代动力学试验,新药期临床试验的药动学研究内容 单次与多次给药的药代动力学研究；进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究；如果新药为前体药物或药物在人体内主要以代谢方式进行消除，并产生大量具有药理活性代谢产物者，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药动学的研究；药物-药物药代动力学相互作用研究。,3.2.1.2 人体药代动力学试验,新药期或期临床试验的药动学研究内容 新药在相应病人体内的药动学研究，包括单次和多次给药；研究者根据试验新药的药理学特点、新药临床用药的需要以及试验条件的可行性来选择和决定的临床药动学研究

10、，包括：新药在人体内血药浓度和临床学效应的相关性研究；药物和可能配伍用药的其他药物的相互作用中的药动学研究；新药在人体组织和分泌物中分泌和排泄的研究；新药的特殊人群药动学研究；个体差异和不同种族差异（遗传因素的影响）的药动学研究。,3.2.2 期临床试验,目的初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，还包括为III期临床试验方案的设计和给药剂量的确定提供依据 方法此期的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照试验 适度的有效性与安全性的平衡点药物小剂量时毒性低却无效，强效的剂量又会产生高毒性，故通过较小的适应症患者群来决定合理的剂量范围，就需要足够的临床评判指标与临

11、床药理学家的才智相结合,3.2.3 期临床试验,目的进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据 方法期临床试验是期临床试验的延续，一般为扩大的多中心试验 多中心试验多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同时开始与结束试验,3.2.4 生物利用度和生物等效性试验,生物利用度（Bioavailability，BA）制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度，分为绝对生物利用度和相对生物利用度生物等效性（Bioequivalence，BE）用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者

12、不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验BA和BE是评价药物制剂质量的重要指标验证同一药物不同时期(临床试验早期与晚期、试验和拟上市等），仿制药与原创药，处方组成成分、比例和工艺等变更时是否具有相同疗效；为保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为的一致性、判断后研产品是否可替代已上市药品的依据,3.2.5 新药申请,新药申请（New Drug Application，NDA）三期的临床试验能够证明药物的安全性、有效性和质量稳定可控，即可向SFDA提出新药申请 NDA内容包括临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库等 SFDA核准发给新药证书；同时对已

13、持有药品生产许可证并具备生产条件者，发给药品批准文号,3.2.6 期临床试验,IV期临床试验上市后进一步扩大的临床试验，在药品注册管理办法中称为监测期并规定为35年，也可认为是新药开发的最后阶段。试验内容 广泛的应用研究 补充的临床试验 特殊对象（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾不全患者等）的临床试验 ADR的监测,3.3 GLP和GCP,GLP(Good Laboratory Practice)药品非临床研究质量管理规范GCP(Good Clinical Practice)药品临床试验管理规范,GLP是进行药效、毒性动物试验的准则。适用于为申请药品注册而进行的非临床研究（新药的实验室评价）

14、。有效性评价 药效学研究：药物作用及作用机制的研究 一般药理学研究：对神经、心血管、呼吸系统及根据新药特点增加的对其他系统的影响研究 药动学研究：吸收、分布、代谢(转化)、排泄安全性评价 急性毒性试验：观察期7-14d；LD50（半数致死量）/MTD（最大耐受量）长期毒性试验：观察期90d 特殊毒性试验：致突变试验（细胞基因突变）致癌试验（短期和长期致癌试验）生殖毒性试验（一般生殖毒性、致畸胎和围生期毒性试验）药物依赖性试验（身体依赖性和精神依赖性试验）,3.3.1 GLP,GLP主要内容（2003.9.1实施,九章四十五条）,第一章总则第二章组织机构和人员第三章实验设施第四章仪器设备和实验材

15、料第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第七章资料档案第八章监督检查第九章 附则,3.3.1 GLP,GCP规范临床试验过程（方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等），保证试验结果科学可靠，保障受试者的权益及其安全。凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。药品临床试验：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。多中心试验：多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同期开始与结束试验。受试者的权益保障：所有

16、以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。临床试验的基本原则符合法规要求；符合科学性；符合道德规范,3.3.2 GCP,相关用语 临床试验（Clinical Trial）试验方案（Protocol）研究者手册（Investigators Brochure）知情同意（Informed Consent）知情同意书（Informed Consent Form）伦理委员会（Ethics Committee）研究者（Investigator）协调研究者（Coordinating Investigator）申办者（Sponsor）监查员（

17、Monitor),3.3.2 GCP,GCP主要内容（2003.9.1实施,十三章七十条）,第一章总则 第二章临床试验前的准备与必要条件 第三章受试者的权益保障 第四章试验方案 第五章研究者的职责第六章申办者的职责 第七章监查员的职责 第八章记录与报告 第九章数据管理与统计分析 第十章试验用药品的管理 第十一章质量保证 第十二章多中心试验 第十三章附则,3.3.2 GCP,第四章 新药的工艺与质量研究,4 新药的工艺与质量研究,工艺与质量研究研究新药制备工艺与产品质量的稳定性、可控性，也称为药学研究“药品质量是生产出来的”工艺研究与质量评价应置于药学研究中同等重要的地位，以充分实现药品生产全过

18、程控制的现代管理观念,主要内容,4.1 试验设计方法4.2 新药的工艺研究4.3 新药的质量研究,4.1 试验设计方法,试验设计以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术目的通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到生产工艺方案步骤试验设计、实施试验和分析结果方法单因素平行试验，多因素正交设计、均匀设计优选法,在其他条件不变的情况下，考察某一因素对试验结果的影响，可通过设立不同的考察因素平行进行多个反应来优化反应条件 常见的单因素优选法有平分法、0.618法、分数法等例某产品需用一种贵金属作催化剂，当采用量16%时产品合格。为降低成本，贵金

19、属减少到何种程度时产品仍合格？平分法试验结果:,4.1.1 单因素平行试验优选法,正交试验设计是利用正交表进行科学地安排与分析多因素试验的方法正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具,4.1.2 正交设计,正交试验设计的基本步骤 确立目标，确定试验因素（包括交互作用）及因素水平 选用合适的正交表 按选定的正交表制订试验方案 进行试验并记录结果 试验结果的计算分析,4.1.2 正交设计,例复方延胡索制剂乙醇渗漉条件的考察 处方：当归、延胡索、赤芍、丹皮、栀子等12味药组成 因子水平表,4.1.2 正交设计,影响乙素提取率的主要因素是醇浓度和收集渗漉液量浸泡时间24小时与48小时没有明显区别渗

20、漉速度对含量影响很小优化工艺：A3B2C3D3,4.1.2 正交设计,工艺研究对原材料或半成品制备成产品的工作、方法、技术等进行实验研究的过程工艺研究的目的保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品制药生产工艺类型化学合成、提取、生物工程、制剂工艺研究的内容围绕工业化生产的关键性问题 比如，缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等；一条较佳的合成工艺路线应考虑以下几个方面：选择相对成熟的工艺路线；用工业级原料代替化学试剂；原料和溶剂的回收套用；安全生产和环境保护,4.2 新药的工艺研究,工艺研究的程序与方法小量试制在充分的文献检索基础上，从样品的小量试制开始，对新

21、药制备工艺、关键参数进行试验设计、优化 中试放大确定工艺耐用性，建立生产工艺操作和过程控制规程，制定质量项目标准 工艺验证至少连续生产三批，体现不同批次产品质量的重现性，以使制备工艺科学、合理、先进、可行 工艺研究的放大试验采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程：逐级经验放大；相似模拟放大；数学模拟放大,4.2 新药的工艺研究,新药的质量研究质量标准研究名称、成分或处方、制法（中药）、性状、鉴别、检查、含量测定、适应证、用法用量、不良反应、禁忌症、注意事项、规格、贮藏、有效期等标准物质研究具有高度均匀性、量值准确性、良好稳定性的纯净物质；用于确定物品量值、评价测定方法准确性、标定测量仪器等质量稳定性研究物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性；研究方法包括影响因素试验、加速试验和长期试验,4.3 新药的质量研究,质量标准研究程序 查阅资料设计方案方法研究（鉴别、检查、含量测定）制定草案反复试验修订草案编制起草说明质量标准研究总体原则“安全有效、技术先进、经济合理”质量标准研究注意事项 质量控制与工艺研究同步进行 正确设立对照 正确选择检测项目 正确选择检测方法 正确确定指标水平,4.3 新药的质量研究,