《晚期非小细胞肺癌化疗课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《晚期非小细胞肺癌化疗课件.ppt（46页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、晚期非小细胞肺癌化疗,中南大学湘雅二医院肿瘤科刘斌,循证医学（evidence-basedmedicine，EBM）又称求证医学、实证医学。1996 年Sackett 将循证医学定义为“自觉的、准确的、公正的根据现有最好的证据来决定对每一个病人的治疗选择”循证医学的关键在于证据，,循证医学和 Meta分析,Meta分析 III期临床试验,随机III 期临床试验,II 期临床试验,个例报道,体内/体外试验,I期临床试验,国际公认的大样本随机对照试验结果是证明某种疗法的有效性和安全性最可靠的依据（金标准）,1995年的一项荟萃分析显示,化疗联合支持治疗给NSCLC患者带来的生存益处大于单纯支持治疗
2、，但化疗的缓解率为10-15%，中位生存仅延长6周。同时奠定了DDP在化疗中的地位。,CAP、MAP、MOP、CAO对于大多数患者的生存期没有明显影响也无助于防止肿瘤的复发、转移,NSCLC第一代联合方案,NSCLC第二代联合方案,NP NVB 25 30mg/m2/d1,d8 IV DDP 80 100mg/m2/d1 VD,MVP DDP 30mg/m2/d1 3 VD VDS 2.5 3.5mg/m2/d1,8 IV MMC 6 8mg/m2/d1 IV,NIP NVB 25 30mg/m2/d1,d8 IV IFO 1 1.2g/m2/d34 IV DDP 80 100mg/m2/d1
3、 VD 每3 4周重复,有效率,55 66%,33 48%,38 56%,1994-1999FDA批准NVB、PTX、DOC、GEM用于NSCLC治疗，新药方案与支持治疗比较，可延长生存3-4月，接受至少4个周期化疗的中位生存期8-10月，不接受化疗的4-5月，化疗与未化疗的1年生存率分别是40%比18%（Schiller J,Harrington D,Belani C,et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med 2002;346:92-8
4、）,一线治疗最常用的为第三代方案,NP：NVB 25mg/m2 d1,8 DDP 80mg/m2 d1 q21d*4 TP:PTX 135(24h)-175(3h)mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4GP:GEM 1250 mg/m2 d1,8 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 DP:DOC 75 mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 2007年中国肺癌临床指南,分层:病程PS评分体重下降脑转移,泰素 135 mg/m2 d 1 顺铂 7
5、5 mg/m2 d 2,泰素 225 mg/m2 d 1 卡铂 AUC=6 d 1,泰索帝 75 mg/m2 d 1 顺铂 75 mg/m2 d 1,顺铂 100 mg/m2 d 1 健择 1,000 mg/m2 d 1,8,15,Arm A*q 3 wk,Arm Dq 3 wk,Arm Cq 3 wk,Arm Bq 4 wk,*Control Arm,ECOG 1594:治疗 IIIB 期or IV 期 NSCLC 病人,Schiller et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:1a.Abstract 2.,随机,A B C D疗效 21.3%17.3%21
6、%15.3%中位生存期 7.8月 7.4月 8.1月 8.2月1年生存率 36%31%38%35%IV毒性 69%66%70%57%,ECOG1594,ASCO 2000 Ab 2,ECOG1594结论,研究组（三个方案）与泰素顺铂标准方案相比，无明显差异。GP方案组的无疾病进展时间长于其他组GP方案：较高的肾毒性；IV血小板下降和贫血；较少粒缺性发热。DP方案：较多的过敏反应。TC方案：较多的神经毒性（无统计学差异），较少的胃肠道反应和粒缺性发热。总的4-5级毒性反应较少发生。,JMDB:力比泰/顺铂 Vs.吉西他滨/顺铂一线治疗NSCLC的研究设计,随机、III期、非劣效性设计试验随机因素
7、ECOG PS 分期 脑转移史 性别病理学类型(组织学 Vs.细胞学),两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008(28).,随机分组,力比泰(n=862)500 mg/m2 IV 每3周+顺铂75 mg/m2 第1天,吉西他滨(n=863)1250 mg/m2 第1/8天+顺铂75 mg/m2 第1天,主要研究终点：总生存期（HR1.176）-特定的组织学亚型分析次要研究重点：PFS与缓解率-报道了毒性分析的比较,无疾病进展时间,总的生存时间,JMDB研究：组织学类型与结果,Scagliotti GV,et al.J
8、Clin Oncol.2008(in press).,*指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者,结论,该研究完成首要研究目的，顺铂/力比泰不劣于健择/顺铂（HR=0.94）2组方案的次要研究目的结果类似亚组分析提示：腺癌与大细胞癌组中，接受顺铂/力比泰治疗的患者生存情况较优（P=0.03）鳞癌组中，接受顺铂/健择治疗的患者生存情况较优（P=0.05）,ECOG 4599贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC的III期临床试验,A.B.Sandler.ASCO 2005,Abstract7004,主要终点:总生存期次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间 耐受性,初治、非鳞癌 IIIB期(恶性胸腔积液)或IV期(无
9、脑转移)NSCLC无咯血PS：0或1,(PC)PTX 200mg/m2,d1CBP AUC=6,d1 21天/周期，6 周期,(PCB)PC 6周期Bevacizumab(15mg/kg,d1,21天/周期)至进展,ECOG 4599:缓解率,E4599试验:血液学毒性,*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡,E4599试验:非血液学毒性,PC(%)PCB(%)3度 3度 P值 咯血 1(0.2)8(1.9)0.04 中枢神经系统 0 4(1.0)0.03 消化道 2(0.5)5(1.2)NS 其他 1(0.2)4(1.0)NS静脉血栓形成 13(3.0)16(3.8)NS动脉血栓形成 4(
10、1.0)8(1.9)NS,出血 3(0.7)19(4.5)0.01,高血压 3(0.7)19(4.5)0.01,维持治疗：NSCLC新的治疗模式,晚期NSCLC维持化疗III期临床研究,第三代化疗药物单药维持的循证医学依据,IIIB/IV期 NSCLCECOG PS 0-1既往4周期健择,泰索帝,活泰素+顺铂或卡铂,缓解率为 CR,PR,或SD随机分层因素:性别PS分期最佳缓解不含铂药物脑转移,*两组均给予B12,叶酸,地塞米松,双盲,安慰剂对照,多中心,III期临床研究,首要研究终点=PFS,2:1 随机,力比泰联合BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究,不同组织学类型的生存期
11、,非鳞癌(n=481),鳞癌(n=182),HR=0.70(95%CI:0.56-0.88)P=0.002,HR=1.07(95%CI:0.490.73)P=0.678,Survival Probability,Time(months),Time(months),这是第一项随机，双盲，安慰剂对照的III期临床研究提示培美曲塞维持治疗可以为晚期NSCLC患者带来生存获益晚期非鳞型NSCLC患者接受培美曲塞疗效较好培美曲塞作为维持治疗耐受性较好，累积毒性不大,小结,F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001),*含铂方案可以为
12、以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂,主要终点:PFS in all patients PFS in EGFR IHC+,SATURN:不可手术的 NSCLC患者中序贯使用Tarceva的III 期临床研究,主要终点PFS*:所有患者(ITT),PFS probability,1.00.80.60.40.20,081624324048566472808896,Time(weeks),HR=0.71(0.620.82)Log-rank p0.0001,*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次,F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol
13、27:7s,2009(suppl;abstr 8001),PFS和EGFR状态的关系,PFS probability,Log-rank p0.0001,HR=0.10(0.040.25),1.00.80.60.40.20,Time(weeks),Log-rank p=0.0185,HR=0.78(0.630.96),1.00.80.60.40.20,Time(weeks),08162432404856647280 88 96,08162432404856647280 88 96,EGFR mutation+,EGFR wild-type,Interaction p0.001,W.Brugger
14、.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8020),OS:所有患者(ITT),0369121518212427303336,Time(months),OS probability,1.00.80.60.40.20,Erlotinib(n=438)Placebo(n=451),11.0,12.0,HR=0.81(0.700.95)Log-rank p=0.0088,F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001),TAX 317,铂类治疗失败的NSCLC204例,Shepherd F
15、A,J Clin Onco Vol 18:2095,2000,R,B组：BSC,A组：Taxotere100mg/M2 D1 Q3W 或Taxotere75mg/M2 D1 Q3W,TAX 317,Shepherd FA,J Clin Onco Vol 18:2095,2000,泰索帝二线治疗非小细胞肺癌,在含铂方案化疗失败的晚期或转移性NSCLC二线治疗中，泰索帝是最有活性的单药之一在含铂方案化疗失败的NSCLC中，泰索帝可改善TTP、1-年生存率和QOL泰索帝二线治疗的疗效与一线是否使用紫杉类药物无关在复治NSCLC患者中，泰索帝 75mg/m2 是目前治疗的标准-Frances A Sh
16、epherd泰索帝FDA批准为NSCLC 二线标准用药,晚期NSCLC的化学治疗,ASCO 2003 Ab 2503,晚期NSCLC的化学治疗,ASCO 2003 Ab 2503,INTEREST研究设计,多西他赛75 mg/m2 每三周方案,易瑞沙250 mg/day,1:1 随机分组,入组病例年龄 18 岁生存预期8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗(至少1次含铂方案)体力评分PS 0-2,研究终点主要终点总生存期协同分析所有人群非劣效EGFR 基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率疾病相关症状安全性和耐受性探索性终
17、点生物标记物,Kim ES,et al.Lancet.2008;372(9652):1809-18.,INTEREST第一次证实易瑞沙总生存期与标准二线化疗相当,预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96%可信区间上限值1.154,723593(82.0%),710576(81.1%),N事件数,主要终点的单因素Cox分析,HR(96%CI)=1.020(0.905,1.150),中位生存期(月)1年生存率,7.632%,8.034%,易瑞沙,多西他赛,在PP人群中达到非劣效性,723,336,225,131,83,50,31,14,0,0,710,339,228,139,89,46,24,7,
18、0,0,518,503,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,月,易瑞沙组人数,多西他赛组人数,生存率,Kim ES,et al.Lancet.2008;372(9652):1809-18.,INTEREST第一次证实易瑞沙无进展生存期与标准二线化疗相当,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存率,易瑞沙组人数,多西他赛组人数,Kim ES,et al.Lancet.2008;372(9652):1809-18.,INTEREST第一个也是唯一一个证明靶向药物与标准二线化疗等效的III期临床研究,易瑞沙药物
19、不良事件显著低于多西他赛,80%60%40%20%0%,不良反应发生率*,3.2%,35.5%,6.7%,23.9%,4.7%,11.7%,10.1%,10.2%,49.4%,1.2%,脱发 神经毒性 贫血,发热中性粒细胞减少,皮疹痤疮,*按研究者报告的不良事件计,易瑞沙安全性显著优于标准化疗,Kim ES,et al.Lancet.2008;372(9652):1809-18.,易瑞沙,多西他赛,ISTANA研究设计,ISTANA研究是一项韩国的随机对照研究，以PFS为主要终点，全部都是二线治疗的患者,1:1 随机分组,多西他赛75 mg/m2 每三周方案,易瑞沙250 mg/day,研究终
20、点主要终点无进展生存期次要终点缓解率总生存生活质量安全性,入组病例年龄 18 岁生存预期至少12周前期一个化疗方案失败(肿瘤进展或复发)可以耐受多西他赛进一步化疗前期化疗方案（必须包括铂类）PS 评分02,Lee D,et al.J Clin Oncol.2008;26:Abstr 8025.,ISTANA第一次证实易瑞沙在亚裔人群中，PFS显著优于标准二线化疗,无进展生存期(PFS),P=0.0441HR=0.729 90%CI(0.533-0.998),Lee D,et al.J Clin Oncol.2008;26:Abstr 8025.,N事件,中位 PFS(月)6 个月无进展率,82
21、61(74.4%),7959(74.7%),3.332%,3.413%,易瑞沙,多西他赛,无进展生存率,两项临床研究一致证实，易瑞沙在亚裔患者的有效率显著优于标准二线化疗,Kim ES,et al.Lancet.2008;372(9652):1809-18.Lee D,et al.J Clin Oncol.2008;26:Abstr 8025.,P=0.008,P=0.0007,INTEREST亚裔亚组,ISTANA,有效率%,有效率%,初治的IIIB/IV NSCLC患者 腺癌 无吸烟者 少量吸烟者 PS 02，18岁,IPASS(Iressa Pan-Asian Study),随机化,-无
22、吸烟者：100/年支,-少量吸烟者：10 包/年并且戒烟15年以上,由AstraZeneca资助的亚洲合作研究,入组病例目标 N=1212(日本:200,中国:300,其他:712),主要终点;PFS,非劣效性 优越性,EGFR突变情况与PFS,Cox analysis with covariates;HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib;ITT population,EGFR 突变阳性,EGFR突变阴性,Treatment by EGFR mutation status interaction test,p0.0001,H
23、R(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001No.events gefitinib,97(73.5%)No.events C/P,111(86.0%)Median PFS G,9.5 monthsMedian PFS C/P,6.3 months,HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001No.events gefitinib,88(96.7%)No.events C/P,70(82.4%)Median PFS G,1.5 monthsMedian PFS C/P,5.5 months,132,71,31,11,3,0,129,37,7,2,1,0,10
24、8,103,0,4,8,12,16,20,24,Gefitinib,C/P,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,Patients at risk:,91,4,2,1,0,0,85,14,1,0,0,0,21,58,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,Gefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85),Months,Months,Mok et al 2008,Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=129),小结,EGFR突变状态突变(+)的患者，Gef组的PFS 显著长于Crb-Pac组；在突变()的患者，Gef 组的PFS 显著短于Crb-PacEGFR基因拷贝数发现与PFS可能相关。进一步研究表明高EGFR基因拷贝和EGFR突变（+）区域重叠可能导致上述情况EGFR蛋白表达两组PFS未见差异,总结：1、一线方案有多种选择2、肺腺癌的化疗的多样化3、对EGFR突变的患者可一线或二线选择TKI4、二线治疗的选择,谢谢,
