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1、浅谈非小细胞肺癌的药物治疗,丽水市中心医院药学部骆松梅,恶性肿瘤中，肺癌的病死率在世界上居第1位，近10余年来，我国肺癌发病率及病死率也持续增高，据世界卫生组织（WHO）预测，到2025年，我国每年新增的肺癌病死例数将超过100万，患病人数将居世界之首。,肺癌是预后最差的恶性肿瘤之一，80%以上的患者到医院就诊时，已失去了外科手术和多学科根治的最佳时机。肺癌患者总的5年生存率仍很低。,2000年全世界最常见15种癌症的估计发病率和死亡率,千,肺癌,乳腺癌,结直肠癌,胃癌,肝癌,前列腺癌,子宫颈癌,食管癌,膀胱癌,非霍奇金淋巴瘤,口腔癌,白血病,胰腺癌,卵巢癌,肾癌,男性,女性,1200,100
2、0,800,600,400,200,Parkin et al 2001,Cancer Mortality,SiteDeaths 5-Year SurvivalLung154,900 15%Colon48,100 61%Breast40,000 86%Prostate30,200 96%Pancreas29,700 4%,148,000,Jemal et al;CA Cancer J Clin 2002;52:23-47,肿瘤学临床实践指南（中国版）2010年 第一版 非小细胞肺癌,肺癌的危险因素,肺癌是一种以烟草工业为病因的独特疾病。90%以上的肺癌是由于主动吸烟或被动吸“二手烟”所致。降低肺
3、癌的死亡率需要采取预防吸烟有效公共卫生措施。氡气是镭的衰变产物，是肺癌发病的第二大原因。3%-4%的肺癌发病是暴露于石棉。其他危险因素包括反复发作的肺部感染、肺结核继发疤痕形成、家族史及暴露于其他致癌物。,肺癌的症状,咳嗽、呼吸困难、体重下降、胸痛、胸水、痰血等。,肺癌根据病灶部位、组织类型、TNM分期及心肺功能决定手术放疗、化疗，以及如何有效而合理地综合运用这些手段。,肺癌的组织学分类,小细胞肺癌 支气管黏膜深层K细胞恶化而来，生长快，易转移，对化、放疗敏感非小细胞肺癌 生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占肺癌总数的80-85%。鳞癌 生长相对缓慢，转移不如腺癌快，对化疗不敏感，
4、但对放疗保持一定的敏感性；非鳞癌 易转移，对化、放疗不敏感,肺癌的分期TNM,T-代表肿瘤的大小及侵犯的部位N-代表侵犯淋巴结的部位M-代表有无血行转移,根据TNM的情况决定I期,II期,III期,IV期,肺癌分期,淋巴结,主支气管,对侧淋巴结,远处器官转移,侵犯胸壁,肺癌的主要治疗手段,化学治疗生物靶向治疗 中药治疗手术治疗放射治疗,细胞增殖动力学,杀伤模式,化疗药物,肿瘤细胞直接杀伤,干扰代谢,破坏DNA,破坏结构,靶向治疗,肿瘤的间接杀伤或抑制,肿瘤特有结构,受体,因子,酶,蛋白,基因,无选择 副作用大,有选择 副作用小,肿瘤抗血管生成治疗模式,细胞癌变,小肿瘤,肿瘤生长,分泌生长因子,
5、诱发新生血管,新生血管向肿瘤供养,癌细胞通过血管扩散,肿瘤休眠,血 管,阻断新生血管,血 管,血 管,饿死肿瘤细胞，进入休眠状态,肺癌的化学治疗,几乎大部分非小细胞肺癌治疗方案中都需采用化疗目前术后患者除A期外都主张化疗，接受化疗时间：术后4周内,化疗药物,铂类抗肿瘤植物成分药抗代谢药抗肿瘤抗生素烷化剂,铂类,抗肿瘤植物成分药,抗肿瘤植物成分药,抗肿瘤植物成分药,抗代谢药,抗肿瘤抗生素,烷化剂,一线联合化疗:最近在晚期非小细胞肺癌中的随机临床试验结果,研究Kelly et al 2001Schilleret al 2002Fossella 2001,方案长春瑞宾(25)/顺铂(100)紫杉醇(
6、225)/卡铂(AUC 6)紫杉醇(135)/顺铂(75)吉西他滨(1000)/顺铂(100)多西紫杉醇(75)/顺铂(75)紫杉醇(225)/卡铂(AUC 6)多西紫杉醇(75)/顺铂(75)多西紫杉醇(75)/卡铂(AUC 6)长春瑞宾(25)/顺铂(100),中位生存时间(月)887.88.17.48.110.99.110,一年生存率(%)363831363134473842,肿瘤缓解率(%)282521221717-,Fossella 2001;Kelly et al 2001;Schiller et al 2002,-,未报告,1含铂类化疗和最佳支持治疗比较能改善病人的生存时间；2两
7、药方案优于单药，三药方案并不比二药方案有何优点，生存期无明显提高，不良反应增加，但西妥昔单抗、贝伐珠单抗例外；目前第3代化疗药（多西他赛、吉西化滨、紫杉醇、长春瑞滨）已广泛用于临床，以它们和铂类组合的两药方案成为治疗NSCLC一线方案的主流。3老年病人同样可以接受化疗，并非化疗的禁忌证，但耐受性较差，单药或减量的含铂方案同样可以使体质状态好的老年患者获益，但非铂方案安全性高。4从远期结果来看以4-6个周期化疗要好。5化疗药物个体化。,晚期NSCLC的治疗目前专家共识：,化疗失败原因,1.剂量限制性不良反应；1.到达癌细胞的药物浓度不足；2.用药品种或时间不符合癌细胞的动力学未遇到最敏感时相的细
8、胞；3.抗癌药物过分抑制机体免疫；4.癌细胞本身对药物的耐受性却导致了肺癌化疗的失败。,不良反应,近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性：卡铂、紫杉醇、多西他赛、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、丝裂霉素、异环磷酰胺 胃肠毒性：伊立替康 毛囊毒性：依托泊苷,不良反应,近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性：顺铂、异环磷酰胺（出血性膀胱炎）、丝裂霉素 肺毒性：环磷酰胺 心肌毒性：顺铂 神经毒性：长春新碱、奥沙利铂、异环磷酰胺、培美曲塞 耳毒性：顺铂 肝毒性：紫杉醇 过敏反应：紫杉醇 体液潴留：多西他赛 流感样综合征：吉西他滨,不良反应,远期毒性 不育、致突变、致畸 致癌：第
9、二原发性肿瘤,天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。多药耐药性（multidrug resistance，MDR）:又称多向耐药性，肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药性后，对其他的多种化疗药物也产生不同程度的耐药性，致使药物的疗效不断下降.,耐药性,耐药机制,1、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。2、产生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外
10、。3、改变代谢途径使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。4、产生耐药基因 其表达产物可修复药物损伤的DNA，使障碍肿瘤细胞凋亡。EGFR的继发突变T790M，从而导致激酶对厄洛替尼和吉非替尼耐药；MET癌基因扩增；IGF-IR通路的激活。,过去人量的研究发现，肺癌耐药的产生与多药耐药基因（M DR)和P-糖蛋白(P-gp）表达的增加，多药耐药相关蛋自基因（M RP)、肺耐药蛋白基因（LRP）及它们产物表达的增加，以及拓扑异构酶(Topoll)表达下降和谷胱甘肽(GSH)及谷胱甘肽S转移酶(GST)系统表达增加等机制有关。近年来的研究表明，细胞信号传导中相关因子的表达异常、肿瘤细胞DNA修复的
11、异常及凋亡相关基因的表达异常与肺癌耐药的产生也存在密切联系。,生物靶向治疗,生物靶向治疗是近年肺癌治疗上的重大突破，大大改善肺癌患者的整体生存和生活质量,使肺癌由“不可治愈”变为“慢性病”成为可能。但靶点药物中还没有对SCLC非常有效的。,靶向药物分类,1.小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：主要有吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼；2.抗EGFR的单抗：如西妥昔单抗3.抗血管生成：贝伐珠单抗、内皮抑素等,靶向药物,酪氨酸激酶抑制剂和化疗联用不增加化疗的疗效可能原因,酪氨酸激酶抑制剂将癌细胞同步化于G0-G1期，此阶段的癌细胞对化疗不敏感；酪氨酸激酶抑制剂和化疗药物均作用于
12、同一类癌细胞，化疗的作用掩盖了酪氨酸激酶抑制剂的作用；化疗直接或间接的影响了EGFR的表达和（或）功能，使酪氨酸激酶抑制剂的相应靶点表达下降或消失，影响其疗效。,靶向药物,目前多项最新的临床研究己证实晚期NSCLC患者接受标准的一线化疗后，维持治疗对患者的疾病控制能带来进一步的临床获益，主要表现为无进展生存期的延长，个别试验也证明总生存能获益。维持治疗在晚期NSCLC治疗上逐步显露出良好的应用前景。,如何选择合适的患者、合适的方案进行适当的维持治疗仍是留待解决的问题。一线治疗药物的提前介入是否优于标准的一线治疗，目前尚未能给出肯定的答案。靶向药物由于毒副作用小，可能更适合用作维持治疗，特别是对
13、于中国患者。在中国开展采用吉非替尼维持治疗NSCLC的INFORM研究，其结果特别值得国人期待。,低毒的特性使靶向药物成为联合治疗的理想药物，考虑到靶向治疗可作用于细胞周期的多个环节，因此理论上可从多个治疗途径上保持肿瘤持续缓解。如何联合应用现有的化疗方案和靶向药物治疗来提高晚期N SCLC的治疗效果，将是今后重要的努力方向之一。,中药治疗,中成药中药饮片有效地控制肿瘤减轻化疗引起的毒副作用、改善患者的生活质量。,中成药,中药,针对癌毒、痰浊、血瘀、正虚等主要致病因素清热药：临床上常用半枝莲、半边莲、龙葵、山豆根、鱼腥草、白毛夏枯草、漏芦、葎草、蚤休、金荞麦等散结药：白毛夏枯草、生牡蛎、猫爪草
14、、浙贝母、八月札等化痰利湿：半夏、陈皮、惹以仁、杳仁、桔梗、山慈姑、猪荃、车前子、泽泻、伏苓补益药：太子参、党参、白术、山药、女贞子、旱莲草、红参、刺五加、生黄芪等 活血化瘀、行气药：乳香、没药、赤芍、丹皮、地鳖虫、穿山甲、陈皮、枳壳等,其他,二甲双胍 二甲双胍可以通过激活LKBI-AMPK系统，参与代谢调节。研究表明，二甲双胍具有抗肿瘤细胞的作用，其主要机制为二甲双胍作用于细胞周期，使周期停滞和通过激活细胞凋亡的信号通路使肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤的复发。,二甲双胍减少细胞中能量分子ATP的产生是其预防癌症的根本作用机制。首先，二甲双胍不单能够降低血糖，而且可以降低胰岛素水平，这可能会抑制由
15、于胰岛素刺激而来的肿瘤细胞生长；其次，如果肿瘤细胞或内皮细胞暴露于足够的双胍类药物浓度之下，并且具备完整的信号调节通路，由于二甲双胍可以通过调节细胞能量生成而抑制这些细胞的生长；最后，肿瘤细胞有时候在能量感知方面会有缺陷。在这种条件下，肿瘤细胞并不能及时感知到二甲双胍正在减少他们的能量供应，却依然迅速地进行着细胞增殖，这样的结果将导致“能量耗竭危机”，而这对于细胞来说将是致命的。,基于人群流行病学的研究提示使用二甲双胍的糖尿病患者癌症患病率低于未使用的糖尿病患者，实验室研究则为二甲双胍的这种抑制肿瘤作用提供了独立的证据。一些临床试验已经启动而更多的临床试验正在设计中。一些新型的二甲双胍衍生产品的研发和推出。,肺癌的长期随访,常规的癌症监测每4-6月进行病史及体格检查，并行胸部增强CT扫描，随访2年，之后该为1年；戒烟免疫接种每年进行流感疫苗接种，必要时进行肺炎球菌疫苗接种和复种促进健康的建议保持健康的体重；养成积极运动的生活方式；健康饮食；限制酒精摄入其他健康监测常规血压、血脂、血糖；骨健康；口腔健康；日常防晒,Thank for your attention,
