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1、激素生理PPt,腹泻待查，考试，肾绞痛。外用糖皮质激素选择原则1首先根据皮损的严重度、位置和范围选择所需药物A面部和身体皱褶部位，避免使用强效和超强效激素B以免引起表皮萎缩和面部的激素依赖性皮炎2根据皮损类型选择合适基质A如需要水合作用还是干性作用B溶液和霜剂适用于面部C软膏适用于干性皮损；凝胶适用于多毛部位1分次给药法：每日剂量平均分为3-4次给药，用于各种皮肤病，尤其是SLE和天疱疮效果最好，但毒副作用也最大。2一次性给药法：每日总剂量于早晨6：00-8:00时一次给予，常用于半衰期短的强的松，早晨机体分泌的糖皮质激素水平最高，此时给药对HPA轴功能抑制作用比午后给药小两倍多。1不等量两次
2、给药：一日剂量分两次给药，第一次用全量的3/4，于早晨8:00给予，第二次用1/4，于15:30给予，效果好，副作用小2隔日给药法：将两天用量并为一次，于隔日早晨6:00-8:00给予，能更有效的减轻毒副作用和对HPA轴抑制，只适用于半衰期短的强的松，半衰期长的难以达到隔日给激素生理1分泌部位：肾上腺皮质。2在血液中存在形式：75%与皮质类固醇结合球蛋白（CBG）结合，5%与白蛋白结合，其余游离状态 才可到达靶器官发挥作用。3体内分布量：肝脏、血浆脑脊液、腹水、胸水肾和脾。可透过胎盘，分布于胎儿组织激素生理1调节：下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）调节。2激素分泌昼夜节律：清晨6-8点最高，午
3、夜24-2时最低。3分解和排泄：肝脏分解，肾脏排泄。,1,PPT课件,*G.Delespesse,Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素泼尼松,常用糖皮质激素药动学特性比较,2,PPT课件,*G.Delespesse,Corticotherapy,长效激素地塞米松,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,ni
4、ght,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,常用糖皮质激素药动学特性比较,3,PPT课件,皮质类固醇激素名称的由来,皮质是指肾上腺皮质束状带,类固醇是因它们是由胆固醇演变而来,4,PPT课件,糖皮质激素的基本结构,可的松,氢化可的松,胆固醇基本的四环结构,5,PPT课件,代谢与功能的关系:泼尼松需经肝脏的11-羟基化才产生具活性的泼尼松龙。有严重肝病者最好直接使用甲基泼尼松龙 与盐皮质激素的关系：A可的松和氢化可的松都有明显的盐皮质激素作用B泼尼松和泼尼松龙也有轻微的盐皮质激素作用C甲基泼尼松龙则无盐皮质激素作用
5、D需要去除盐皮质激素影响时，最好选则甲基泼尼松龙,6,PPT课件,糖皮质激素分泌的调节,7,PPT课件,1HPA轴抑制检测,早晨血清可的松水平低于10mg/100 dl 提示HPA 轴基础功能受损2ACTH兴奋试验可用于单独检测肾上腺功能3方法：注射250mg ACTH后30分钟和60分钟时检测血清可的松水平4如需更详细地检测HPA 轴或肾上腺的应激反应,用促肾上腺皮质激素-释放因子试验、胰岛素低血糖试验4HPA轴抑制,应用激素超过生理剂量4周即可出现肾上腺抑制，高剂量时发生早早晨单次给药可将这种影响最小化隔晨使用中效药物影响则可以更小5外源性激素摄入影响到整个HPA轴下丘脑首先被抑制，最快恢
6、复肾上腺是最后被抑制的，恢复也最慢,6高剂量治疗数月后，ACTH在数月内不能回复到正常水平，肾上腺完全恢复、血清可的松水平正常可能需更长时间，有时达1年3糖皮质激素吸收:口服糖皮质激素在空肠内被吸收 3090分钟后达血浆峰值与食物一起摄入不减少药物吸收,但可延缓吸收过程,8,PPT课件,糖皮质激素分泌的节律,肾上腺每天生成约2030mg可的松,9,PPT课件,激素毒性增加的原因,外源性糖皮质激素,内源性糖皮质激素,血浆蛋白,皮质类固醇结合球蛋白,肝脏产生,药物的毒性增加,游离类固醇激素增多,肝功受损,10,PPT课件,糖皮质激素作用的分子机制,NF-B是重要转录活化因子，诱导不同细胞因子、粘附
7、分子、炎症酶和生长因子等许多基因的转录，促发慢性炎症；激素增强 IB基因(NF-B抑制剂)转录,11,PPT课件,激素生物学活性.激素生物学活性的界定.短效激素-作用812小时中效激素-作用2436小时长效激素-作用大于48小时激素生物学活性界定的依据,单剂量给予特定激素后对垂体腺分泌ACTH抑制的时间激素生物学活性界定的意义.对于选择隔日治疗的药物具有极大意义隔日治疗的药物通常选择中效避免选用长效药物的原因在于这类药物使HPA轴没有恢复时间,12,PPT课件,激素的药理学,13,PPT课件,激素的使用方法-静脉和冲击疗法适应症和用法：A危及生命的皮肤病，必需采取静脉给药B紧急的疾病每日甲基泼
8、尼松龙总剂量在2mg/kg以上，每68小时分次给药.C严重的皮肤病可采用冲击治疗,具体用法：甲基泼尼松龙每日0.51g，2小时内输完，共用15天,14,PPT课件,冲击疗法的注意事项:一般住院病人用，必要时心电监护，以防心律失常以及罕见的猝死低钾是心脏副反应可能诱因，治疗期间静脉补钾可防止副反应发生门诊病人应用，输注速度应缓慢（2小时以上）常可预防心脏副反应多数情况下，冲击治疗后应继以维持剂量冲击治疗对严重的皮肤病疗效显著，但对后续维持治疗剂量的减少没有帮助,15,PPT课件,心电监护低钾心电图,16,PPT课件,皮损注射激素优点：直接送药物入皮损部位-疗效快绕过厚厚的角质屏障-避免表皮萎缩病
9、变区域药物浓度高-疗效持久适应症与用法：外用治疗疗效不佳，系统治疗最好避用的局限性皮肤病选择合适的针头将药物注射于皮损内,17,PPT课件,外用激素的药代动力学,激素经皮肤吸收在体内代谢途径与全身应用 激素一样，在肝脏代谢，经肾脏排泄 外用激素体内药代动力学意义并不大，而吸收 的量却很有意义，吸收量小，全身副作用就少，吸收量越大，副作用就越多,18,PPT课件,不同部位激素吸收系数,试验药：0.1%氢化可的松,19,PPT课件,身体部位阴囊、脸、腋、头皮的皮肤通透性前臂 药物浓度越高，穿透力越强用药方法基质与封包基质可增加药物穿透皮肤外层的能力封包尤其可使药物的吸收达到最大表皮的完整破损皮肤、
10、病变皮肤的吸收会增加,激素局部吸收的影响因素,20,PPT课件,短期使用激素:短期使用激素治疗自限性及急性皮肤病非常安全（是指3周以内的治疗）短期系统激素治疗最常见的副反应:1情绪改变、神经过敏、高血糖、痤疮样皮损、2胃肠道不耐受、感染增加、食欲增强、失眠、3闭经、水钠滁留、体重增加、影响伤口愈合、长期使用激素:A指疗程4周或更长）A大多数情况，副反应与剂量相关C女性副反应风险大于男性,由于代谢慢、糖皮质激素的清除次于雌激素绝经后妇女更易罹骨质疏松症生理活动下降的老年人同样风险较大,21,PPT课件,泼尼松减量原则,减量频率依据皮肤病类型、严重程度和肾上腺功能恢复状况而定：原则：泼尼松总剂量大
11、于60mg/day-每次20mg一减在30 60mg/day-每次10mg一减在30mg生理剂量间-每5mg一减一旦达到57.5mg/day-每次1mg一减,22,PPT课件,激素隔晨转换方法,天数,5,6,7,8,9,4,3,2,1,30mg,25mg,35mg,10mg,45mg,15mg,40mg,20mg,50mg,天数,14,15,16,17,18,13,12,11,10,5mg,55mg,休息,60mg,休息,60mg,休息,60mg,休息,每天30mg过渡到隔日疗法,23,PPT课件,激素和中性粒细胞,加速骨髓释放中性粒细胞入血中性粒细胞在循环中增多但体内总数并不增加中性粒细胞虽
12、从骨髓释至血循环，仍被禁止移至组织中的感染部位中性粒细胞在炎症部位的减少可能与内皮细胞粘附分子表达和化学吸引剂受抑制有关中性粒细胞吞噬作用和杀菌功能不受药理学剂量激素的影响,24,PPT课件,激素和淋巴细胞:激素治疗可引起短暂的淋巴细胞减少可能是通过改变粘附分子表达使全部T淋巴细胞亚群至淋巴“库”辅助、抑制和细胞毒T淋巴细胞亚群的增值和功能均受抑制，辅助T淋巴细胞受影响更大抑制B淋巴细胞功能需高剂量激素冲击治疗是通过高剂量激素抑制B淋巴细胞产生抗体，达到治疗目的,25,PPT课件,激素和细胞:A激素可以使循环中嗜酸性细胞减少1原因是直接减少细胞从骨髓的释放和增加凋亡而致B激素抑制树枝状细胞递呈
13、抗原至T淋巴细胞C激素治疗后红细胞破环减少，与自血溶血减少和吞噬红细胞减少均有关激素应用的注意事项（一）.1泼尼松是短程或长期治疗常选用的中效激素2口服泼尼松最好早间单次给药，减少HPA轴抑制3初始分次给药者，应尽快改成早间单次给药.清楚分次给药的效力与毒性成正比4泼尼松和甲基泼尼松龙也可用隔日早晨疗法，使得HPA轴在给药休息日后12小时内恢复,26,PPT课件,激素应用的注意事项（三）,A儿童和青少年长期激素治疗发生骨质疏松儿童还会出现短暂性生长迟缓、出现膨胀纹系统性红斑狼疮(SLE)无菌性骨坏死发生率高风湿性关节炎患者的骨质疏松症较多见肌炎患者长期使用激素治疗后有肌萎缩倾向,27,PPT课
14、件,激素应用的注意A长期用药时，可加用激素样作用药物，以便控制病情和及时撤除激素B短期治疗时，不需逐渐减量，长期治疗则很重要C为减少盐皮质激素样作用，可选用甲基泼尼松龙D激素减量时，常用隔日早晨方法以促进HPA轴恢复E激素撤退综合症的症状包括关节疼痛、肌肉痛、情绪变化、疲劳、头痛以及胃肠道症状F出现此综合症时，建议返回原有剂量并更小心地减量激素应用的注意事项（四）A肝病及酒精中毒者有激素代谢障碍和脂肪代谢异常，可引起血清甘油三酯水平升高B低白蛋白血症患者体内游离的外源性激素水平较高，因此，更易发生副反应C吸烟和大量饮酒大大增加了骨质疏松症、消化道溃疡及一些主要副反应的风险D隔日早晨给药方法不能
15、减少骨质疏松症和白内障副反应发生,28,PPT课件,激素与骨质疏松症:A骨质疏松症是长期应用激素最常见副反应B无预防措施者，骨质疏松症发生率3050%C脱钙常发生治疗初的6-12个月，以后减慢D绝经后妇女（治疗前骨质较低）发生骨折风险最高,椎骨、肋骨（代谢周转率是长骨8倍）更易发生脱钙,29,PPT课件,骨质疏松症的症状,早期没有症状，病情进一步发展会引起骨痛、骨折及椎体压缩骨折,30,PPT课件,骨质疏松症的诊断,常规X片能发现椎体压缩骨折，对骨质疏松症则不能发现，直至2060%骨质丢失目前检测骨质疏松症最好的方法是：双能x线骨密度吸收测量法（DEXA）进行骨密度定量，该法具有准确、可重复性
16、及低辐射等优点长期激素治疗患者，需作髋关节和腰椎基线DEXA检查，以后每年在同一部位至少重复检查一次T值在1和2.5之间为骨质疏松；小于 2.5为骨质疏松症,31,PPT课件,骨质疏松症的预防,建议：戒烟，限制酒精和咖啡因的摄入无肾结石症等禁忌症，可补充钙1.5g/day，同时摄入维生素 D 800IU/day建议：每36个月检查一次24小时尿钙，大于300mg，加用噻嗪类利尿剂绝经后女性、65岁以上男性、DEXA检查T值低于 1或 1.5者，可用二磷酸盐治疗,32,PPT课件,激素与骨坏死,是激素治疗的并发症之一，在肾移植受体以及伴 SLE、脂质代谢改变、脂肪肝或酒精中毒者发生率较高活动时局
17、部骨痛是骨坏死常见的初始症状，最后发展成休息时也疼痛，需止痛剂才能减轻股骨近端最常受累，股骨远端和肱骨头也可累及发展成骨坏死者最少已用激素治疗612个月,33,PPT课件,骨坏死的可能机制,其机制还未完全清楚，可能是继发于脂肪细胞扩大的骨内高压危及末梢细小动脉。一些研究者认为来源于肝的脂肪沉积或血清甘油三酯脂肪栓子，引起动脉栓塞致继发性梗死,34,PPT课件,骨坏死的诊断与治疗,骨痛开始后6个月骨坏死的X线表现不一定出现建议早期MRI（特异和敏感的检查）确立诊断早期保守治疗措施包括预防创伤、休息和使用拐杖改变身体承重等髋关节保护措施包括髓芯减压以减轻骨内高压，带血管的腓骨移植或电刺激等 最终全
18、关节置换可能不可避免,35,PPT课件,激素与生长发育:生长发育抑制所需的激素量并不比生理剂量多许多隔晨治疗可减轻但不能完全消除这个作用 吸入性或广泛外用治疗也可能引起生长抑制，但较罕见儿童生长发育陡增期（2岁前和青春期）给药影响更大激素造成生长发育延迟的机制很多，包括干扰氮和矿物质的保存抑制胶原和蛋白质合成、减弱生长激素的效力等生长发育监测须每36个月一次，必要时，用生长激素,36,PPT课件,激素与白内障:A激素的总剂量和疗程是白内障形成最重要的因B小量(10mg/天泼尼松)使用1年的患者即可出现白内障C隔晨治疗不能减少白内障发生，但持续用药危险更大D尽管存在个体易感性，儿童危险性最高E减
19、量或停止治疗后白内障的进程仍可能持续F建议每612个月作一次眼科检查,37,PPT课件,白内障,38,PPT课件,激素引起的青光眼,39,PPT课件,激素与血糖,酮症酸中毒罕见大多数患者在停止激素治疗后数月血糖可恢复许多患者原用口服降糖药物需更换为胰岛素治疗。因为激素引起相对的胰岛素抵抗，故胰岛素剂量必需增加,40,PPT课件,激素与其他代谢,其他影响包括：高脂血症,甘油三酯升高最常见体重增加伴脂肪重新分布与高剂量治疗相关的低钾性碱中毒以及少有发生的低钙血症,41,PPT课件,激素与高血压,A激素治疗最初2周内极少影响血压B外源性激素治疗有20%的患者引起高血压C发生的原因可能与血管收缩、钠潴
20、留及血管内 容量扩张有关,42,PPT课件,激素治疗与消化道溃疡的相关性存在争议1当使用激素的患者确实发生溃疡病变时，胃部发生率高于十二指肠，伴有轻微疼痛，发生出血或穿孔的几率更高2与激素掩盖炎症症状体征及抑制伤口愈合的作用有关，溃疡发生的可能机制与粘液产生和黏膜细胞的更新减少有关3激素随同食物口服及使用H2受体拮抗剂，可减低出现消化道溃疡的可能性,43,PPT课件,44,PPT课件,激素与感染A患者对各种微生物易感性增加皮肤葡萄球菌及浅部真菌感染非常常见B发热和炎症常见症状被掩盖，因此，激素治疗者感染的早期诊断变得困难C隔晨治疗和低于10mg/day 泼尼松剂量可显著降低机会性感染D长期激素
21、治疗者肺结核再活动一直被关注，但这种危险性可能比原先认为的要小。如必要，治疗前先作皮肤结核菌素试验,45,PPT课件,激素与感染（二）,小于20mg/day泼尼松治疗剂量，患者免疫抗体反应正常但激素治疗中的儿童禁止使用任何活的病毒疫苗。文献报道，与天然获得性水痘相关的并发症显著上升,46,PPT课件,真菌感染,肺部感染,47,PPT课件,激素与孕娠（一）,啮齿动物怀孕早期给大剂量激素后，（新生儿）颚裂发生率增高；因此，怀孕前三个月用药安全性存在争议然而，临床及临床研究发现激素对人类影响最小母体含有一种胎盘酶（2型11-羟类固醇脱氢酶）可灭活大部分进入胎儿循环的泼尼松这种酶限制氟化激素（如倍它米
22、松和地塞米松）的代谢，因而这些药物使用后可大量到达胎儿用中到高剂量激素的孕妇有血压轻度增高的危险，可间接引起胎儿较小及葡萄糖不耐受,48,PPT课件,激素与孕娠（二）,临近分娩时大剂量使用激素，偶尔可发生胎儿HPA 轴抑制，引起新生儿假性阿狄森病此外，激素可分泌至母亲乳汁中，美国小儿科学会认为泼尼松治疗与哺乳不矛盾，但最好还是在给药后4小时哺乳非妊娠妇女治疗可出现闭经，多发生于肌肉给药激素治疗未发现损伤女性生育，男性已有精子数量减少的报道,49,PPT课件,激素与神经精神症状（一）情绪变化、神经过敏和失眠是与激素剂量相关的常见副反应，消沉和疲劳常出现在激素减量过程中原有精神错乱性疾病史者常发生
23、精神病，与剂量相关判断“狼疮脑”还是激素所致有时很难由激素引起，减量症状会改善，前者则不变或恶化假性脑瘤是高剂量或长期激素治疗可能的并发症表现为头痛、恶心、呕吐、视觉改变和视乳头水肿最常在快速减量或停药后发生，建议返回原先剂量并更缓慢减量，此症状可逆，但有潜在的失明可能,50,PPT课件,激素与神经精神症状（二）,有癫痫倾向的高剂量激素治疗者可癫痫发作，少见的包括脑电图改变、震颤增强和周围神经病变等建议：咨询神经精神科医师，给予相应药物治疗,癫痫患者的脑电图,51,PPT课件,激素对皮肤的影响,系统性和外用激素对患者皮肤的影响较多包括紫癜、微血管扩张、萎缩、条纹、痤疮样或酒糟鼻样皮疹以及“红脸
24、系统性激素使用的皮肤副作用还包括多毛症、秃发、色素沉着过度、黑棘皮病、伤口愈合变慢等,52,PPT课件,激素引起的痤疮,激素引起的多毛,53,PPT课件,激素依赖性皮炎,激素引起的痤疮,54,PPT课件,激素与其他药物相互作用A苯妥英钠、苯巴比妥和利福平会大大加快激素的清除，因而使用上述药物时泼尼松的量要增加。B与肝酶抑制剂，如酮康唑同用则应减少泼尼松用量C研究显示：泼尼松和酮康唑同时应用，泼尼松水平较单独给药时升高了50%D雌激素能增强激素效力，使用雌激素者激素应减少用量由于两种药物的蛋白结合特点相似以及代谢相似,55,PPT课件,眼睑病睑腺炎,56,PPT课件,睑板腺囊肿,57,PPT课件,
