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1、特殊人群的临床药理与治疗学,什么是特殊人群？,妊娠期及哺乳期妇女小儿老年人,第一节、妊娠期及哺乳期的临床药理,孕妇用药的统计情况，平均3-4种，甚至可达10种：焦虑、烦燥镇静、安眠药 环境污染、流产先兆保胎药 感染、感冒抗生素 妊娠高血压降压、利尿药 妊娠糖尿病降糖药,孕妇用药著名的“反应停”事件,20世纪60年代，著名的“反应停”事件，动物无致死量，“无毒性”镇静剂，1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应，1961年报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62年发生10000余例。,“反应停”事件与“海豹肢”畸形,“反应停”事件始末,1957年德国公司作为镇静催眠剂上市
2、；“反应停”风靡欧洲各国和加拿大，联邦德国一个月卖出了一吨；美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请；负责审批该项申请的是刚到FDA工作的弗兰西斯凯尔西；她发现，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但动物催眠效果不明显；凯尔西坚持要有更多的研究数据；梅里尔公司的不满；澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回；梅里尔公司也撤回了申请；研发“反应停”的德国公司被迫倒闭；肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。,弗兰西斯凯尔西,一、药物代谢与转运,1.1
3、 孕妇的药物代谢（1）药物的口服消化与吸收：,胎盘分泌一种绒毛促性腺激素,怀孕,抑制胃酸分泌,消化酶活性降低,药物在胃肠停留时间延长,对药物的口服吸收更慢而且更安全,消化功能减弱,恶心、呕吐、食欲下降、喜酸,（2）药物的静脉注射与吸收：,血液量增长20%以上,妊娠晚期,下肢静脉血液回流不畅,影响药物经皮下或肌内注射的吸收,胎儿和增大的子宫压迫盆腔静脉和髂静脉,如需快速起效者应静脉注射,一、药物代谢与转运,一、药物代谢与转运,（3）药物分布：,血容量增加，最高可增加50%,孕妇,血浆药物被稀释,需提高药物需要量,一、药物代谢与转运,（4）药物与蛋白结合：,血容量增加,孕妇,单位体积血清蛋白含量降
4、低,低血清蛋白血症,结合型药物减少,血内游离药物增多,到组织和胎盘的药物增加,对于蛋白结合率高的药物而言：妊娠期用药效率增加,如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松,（5）肝脏代谢作用：,一、药物代谢与转运,雌激素水平增高,孕妇,胆汁在肝脏中淤积,药物从肝脏的代谢和清除减慢,依赖肝脏代谢的药物剂量可能需要调整,如：米达唑仑、瑞格列奈等,（6）药物的排出：,一、药物代谢与转运,肾血流量增加35%,孕妇,药物从肾脏的排泄加速,肾小球滤过虑增加50%,1.2 胎盘与药物转运,（1）转运部位：几乎所有药物都能透过胎盘，转运到胎儿体内，也能从胎儿转运到母体，转运部位在胎盘的血管合体膜（VEM）。,胎盘绒毛面积成
5、正比,药物交换的速度,药物转运加速,胎盘厚度成反比,妊娠晚期,VEM厚度为早期1/10,绒毛面积约为中期12倍,（2）影响因素：,分子量小,血浆蛋白结合率低,非离子化程度高,脂溶度高,容易透过胎盘,1.2 胎盘与药物转运,非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障（ion trapping）。,2.1 胎儿药理特点（1）药物吸收：,二、药理特点,主要通过胎盘,其次吞咽羊水（5-70ml/小时）,皮肤吸收,（2）药物分布：,二、药理特点,正常时,药物在胎儿体内分布与胎儿血液循环一致,缺氧时,分布于血流量大的脑和肝脏,主要分布于脑,（3）药物代谢和排泄：,二、药理
6、特点,肾脏发育不完全,对药物解毒能力低,通过胎盘,经母体排泄和解毒药物,肝药物酶系统发育不完全,排泄缓慢,易蓄积中毒,易中毒,胎儿,（1）药物吸收：,2.2 新生儿药理特点,胃产酸少,药物吸收增加,胃肠道相对吸收面积大、通透性强,药物失活减少,药物吸收增加,新生儿,（2）药物分布：,2.2 新生儿药理特点,新生儿液体约占体重70%,早产儿高达85%,药物分布于不相关组织（如脂肪）的比例相对少,通过血液循化到达靶器官和靶点的比例高,药物作用强,（3）药物代谢和排泄：,肾小球滤过率低,肝药物酶系统发育不完全,药物排泄慢,作用时间长,新生儿,药物解毒能力低,半衰期延长,2.2 新生儿药理特点,总而言
7、之，新生儿对药物敏感！,2.3 哺乳期药理特点,案例：贵州省某医院母亲生育胎儿平产过程中实施外阴侧切术使用可待因镇痛2.持续母乳喂养3.13天后，婴儿死亡,可能原因：,可待因,经母亲肝脏代谢,生成吗啡,随血液循环进入乳汁,婴儿吸吮,呼吸抑制,死亡,母亲很可能为药物代谢酶CYP2D6*2突变超快代谢者,2.3 哺乳期药理特点,2.3 哺乳期药理特点 哺乳儿每天可吸吮乳汁800-1000ml，而几乎所有药物均可通过血浆乳汁屏障转运至乳汁。故哺乳期用药尤其应重视，母亲用药的成人剂量将直接影响哺乳儿。（1）药物浓度：乳汁中药物高峰与母亲血药高峰可不一致，一般比血药高峰晚出现30-120分钟，消散时间延
8、长；（2）药物的PH值：母体血液PH=7.357.45，乳汁PH值=6.357.30，弱碱性药物易进入乳汁，如红霉素、异烟肼等，乳汁中的浓度可大于或等于血药浓度；反之，弱酸性药物不易进入乳汁，如青霉素、磺胺等，乳汁中浓度低于血药浓度。,2.3 哺乳期药理特点,（3）脂溶性：脂溶性强的非离子型药物易溶于母乳的脂肪中，被哺乳儿吸收；而水溶性药物难以向乳汁转运；（4）血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合后难以透过生物膜进入乳汁，故蛋白结合率高而游离型药物少的磺胺、苯唑西林等难以向乳汁转运；,（5）分子量大小：分子量200的药物，如酒精、吗啡、四环素等可单纯扩散进入乳汁，而胰岛素、肝素等高分子化合物难以
9、向乳汁转运；（6）母体因素：母体乳汁中脂肪过多，有利于脂溶性药物向乳汁转运；母体若肾功能不全，对药物解毒和排泄能力降低，乳汁中的药物也将相应增多。,2.3 哺乳期药理特点,3.药物的不良影响及用药选择,3.1 药物对胎儿及新生儿的不良影响：（1）药物的性质：,脂溶性高,易透过胎盘,离子化程度高,不易透过胎盘,分子量小,易透过胎盘,3.药物的不良影响及用药选择,（2）药物的剂量：,剂量大,重复使用,持续时间长,造成胎儿损害，甚至死亡,3.药物的不良影响及用药选择,（3）药物的亲和性：由于遗传异质的存在，人与人之间，人与动物之间的药物亲和性可能存在很大差异。如“反应停”事件，人比小鼠敏感60倍，比
10、大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍；,（4）用药时胎龄：,3.药物的不良影响及用药选择,受精后2周内,全或无,胚胎早期死亡、流产,不受影响、继续发育,受精后3-8周内,致畸高度敏感期,形态异常，形成畸形,9周以后,功能完善期,生长受限、低体重和功能行为异常,3.2 妊娠期用药原则,（1）生育年龄：任何医生对育龄妇女问病史时需询问末次月经及是否怀孕，以免“忽略用药”；（2）有急慢性疾病应注意在孕前治疗；女方如患有心脏病、肾脏病、高血压等应考虑能否承受孕产全过程。女方如患有精神病、糖尿病、癫痫、甲状腺功能异常等，治疗中不宜妊娠。一些良性肿瘤：如乳腺或盆腔内良性肿瘤以及经常发作的
11、慢性阑尾炎等，均易在孕前手术。否则孕期加重再行治疗，不论麻醉或手术中问题均可影响妊娠或胎儿。恶性肿瘤均应治疗后再妊娠。男女一方患有传染性疾病：如肺结核、病毒性肝炎、淋病、尖锐湿疣等在传染期均不宜受孕。,（3）杜绝孕妇自服药；（4）孕妇患病，必须服药时，应选取有效且对胎儿安全的药物，根据FDA分级ABCDX级；（5）早孕期间服用过明显致畸的药物应考虑终止妊娠；（6）哺乳期用药一般无需中断哺乳，可选择哺乳后立即服药，尽可能延长下一次哺乳，延长服药-哺乳间隔时间，减轻乳汁中的药物浓度；,3.2 妊娠期用药原则,3.3 FDA 将药品安全性分类：,A：在早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险(并在中、晚期妊
12、娠中亦无危险的证据)，可能对胎儿的伤害极小。分类A等级的药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸，而成为X类药物。,B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应(较不育为轻)，但在早孕妇女中并不能肯定其副反应(并在中、晚期妊娠亦无危险的证据)。分类B等级的药物亦不很多，日常用的抗生素均属此类。如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B 类药物。,3.3 FDA 将药品安全性分类：,C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在
13、孕妇研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。分类C 等级的药物是较多的。这一类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论。,3.3 FDA 将药品安全性分类：,D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用(如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效)。抗肿瘤药几乎都是D类药。,3.3 FDA 将药品安全性分类：,X：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险，对人或对两者均有害，而且该药物对孕妇的应用，其危险明显地大于任何有益之处。该药禁用
14、于已妊娠或将妊娠的妇女。在常用药物中此类药物并不多，但因致畸率高，或对胎儿危害很大，孕前期及孕期禁用。此中最为出名的是酞胺哌啶酮(反应停)；过去人们常用的性激素已烯雌酚，上个世纪的50年代初曾被用以治疗先兆流产，结果发现子代的女性在626岁间可以发生阴道腺病或阴道透明细胞癌，其后果是严重的，故属X类药。维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物。,3.3 FDA 将药品安全性分类：,妊娠期用药注意点：,(1)妊娠期用药，尽可能选择A和B类药，避免多个药物处方。(2)不要只考虑到用药，应该把注意力集中到疾病上，因为疾病可以给母亲和胎儿带来更多的危险。(3)不是仅仅药物可以致畸，还要注意到其他的各种
15、致畸的可能性，在用药时应对患者作认真的解释。(4)要注意早期妊娠是胎儿身体各部分及器官的分化阶段，药物致畸容易发生在此阶段，中、晚期妊娠用药的安全性增加，但某些药物，例如乙醇，对胎儿的危害特别是神经系统，是贯穿妊娠整个阶段的。,3.3 孕妇用药选择举例：,（1）抗生素类甲硝唑：滴虫性阴道炎是妊娠期常见合并症，美国疾控中心综合7份大型研究的综合分析得出结论并无致畸作用，建议作为治疗妊娠期滴虫性阴道炎的用药；（2）降压药肼屈嗪：妊高征若用于降压时可能仅用很小剂量也可导致血压骤降，影响胎盘血液灌注和胎儿生命；卡托普利属于高度可疑致畸剂，不仅可能导致肾畸形、肾毒性和新生儿无尿症，还可能导致肺发育不良甚
16、至死亡。（3）镇静剂吗啡：成瘾性，可通过胎盘，分娩时镇痛可产生新生儿呼吸抑制，若4小时之内不能结束分娩方可使用，否则应慎用。一旦出现新生儿呼吸抑制可用纳络酮对抗。,（4）口服降糖药磺脲类：妊娠糖尿病不宜用磺脲类，可刺激内源性胰岛素生成和释放，孕晚期可增加新生儿低血糖的风险。孕妇需降血糖时推荐使用胰岛素。（5）激素类己烯雌酚：使胎儿生殖系统发育异常，子代女婴在青春期可发生宫颈透明细胞癌或阴道腺癌。（6）抗凝药双香豆素：孕早期使用有25-50%致畸，晚期使用使胎儿产生出血倾向。（7）抗癌药：禁用。,3.3 孕妇用药选择举例：,第二节、小儿的临床药理,小儿用药指导原则小儿用药的依从性小儿药量的换算选
17、择最适宜的给药途径和给药方法,第二节、小儿用药指导原则,1.首先要明确诊断感染性疾病：细菌(G,G)，病毒，衣原体，支原体，钩端螺旋体，真菌，寄生虫；非感染性疾病：恶性肿瘤，癌症，遗传内分泌疾病，免疫性疾病，生理功能紊乱；,第二节、小儿用药指导原则,2.了解患儿的代谢新陈代谢旺盛，循环时间短，药物排泄快；肝酶系统发育不完善；肾脏排泄功能不足；胃肠道负担过重，酶活性低，正常菌丛未建立；在组织的分布不同；,第二节、小儿用药指导原则,3.小儿药物治疗中的一些特殊问题抗生素类：氨基糖甙类，氯霉素，四环素，奎诺酮；激素类：影响身高，降低免疫力，并发水痘预后差；镇咳药：支气管狭窄，不会咳嗽；止泻药与泻药；
18、高浓度给氧：晶状体后纤维化，支气管肺发育不全；乳母应慎用药；,第二节、小儿用药指导原则,.熟悉药物的作用和副作用、配伍禁忌很多药物有多种药理作用，在治疗某一种疾病时，只是利用其中的一种作用，而其他作用可能对患儿带来不良影响，也可认为是副作用。,第二节、小儿用药指导原则,.防止药物慢性中毒 维生素中毒，维生素中毒.药物剂量的掌握 抗生素：重症感染量要加大；同一药物用药目的不同，剂量不同；新生儿、早产儿剂量要适宜；.中医药在儿科的应用 病毒感染性疾病，疾病的康复期，对症治疗，调理胃肠功能。,第二节、小儿用药的依从性,依从性(compliance):又称顺从性、顺应性，指患者对药物的接受程度。为改进
19、小儿用药的依从性，当前世界各国小儿用药有两大特点：努力生产口服制剂代替注射制剂 生产糖浆及颗粒剂,第二节、小儿药量的换算,1.根据体重计算 小儿剂量=成人剂量 小儿剂量=体重药量/kg2.根据体表面积计算 小儿剂量=体表面积=(体重0.035)+0.1(体重30kg)每增加体重5kg，增加体表面积0.1m2(体重30kg),成人剂量小儿体表面积1.73m2,小儿体重70kg,第二节、小儿药量的换算,3.根据年龄计算 婴儿量=儿童量=,第二节、选择最适宜的给药途径和方法,1.给药途径 胃肠道给药：口服、直肠；胃肠道外给药：肌注、静注、经皮、雾化吸入、鞘注；2.选择方法 根据病情轻重缓急、用药目的
20、以及药物本身的性质决定。危重病人静脉给药，肠道感染口服给药，哮喘病人气雾剂。,第三节、老年人的临床药理,概述全球186个国家有68个已进入老年型社会；预计2020年全球60岁以上老年人达10亿；中国60岁以上老年人为1.34亿，占世界的21.34%；美国65岁以上老年人，2/3的人正在服药；人口老龄化问题凸显及老年人用药的特殊性和复杂性，使老年人合理用药的研究和实践成为必需。,2.老年期药代动力学特点,3.老年期药效动力学特点,老年人药效的改变源于药物-受体相互作用的变化（受体的数量和质量）、受体后过程的变化或器官的老年病理性改变；老年人体内的适应性平衡机制较为迟钝，可改变药物作用的形式和强度
21、：如50岁以上老人餐后2小时血糖平均增加1mg/dl；体温调节也有改变，较难适应低温；老年人对药物敏感性改变：对中枢神经系统用药敏感性增加，如麻醉剂、阿片类、精神类药物须慎用；某些可能产生严重不良反应的药物，必须考虑老年人敏感性增加，如华法林、ACEI类、吗啡等；但磺脲类降糖药、受体阻断药等可随着老龄化而出现敏感性降低，也需慎用。,4.老年人药物不良反应与DDI,据统计，约1/3因药物原因而住院治疗的病人和约1/2药源性死亡的病人都发生在年龄超过60岁的老人；老年人用药危险性增加的独立因素：肾功能下降、多药合用、女性；老年人疾病较多，难以区分是来自于疾病还是来源于药物不良反应，因而对药物不良反
22、应的诊断和处理更为复杂。例如：氨基糖苷类药物引起的急性肾衰vs慢性肾衰 非甾体类抗炎药引起的血压升高vs高血压 皮质激素和利尿药引起的高血糖vs糖尿病；,药效学相互作用：具有类似药理效应或不良反应的药物合用时可出现，其共同效应可增强或拮抗其对如凝血或副交感神经等生理系统的作用；药动学相互作用：可改变合用药物的代谢或清除，如胺碘酮可使地高辛的肾脏清除减慢，造成洋地黄中毒，需密切监测；食物-药物相互作用：常见类型涉及药物的胃肠道吸收和肝肠代谢，如葡萄柚汁减少CYP3A4底物药物的吸收，使药物失效。,4.老年人药物不良反应与DDI,5.老年人用药的注意点：,有效性和安全性：老年人药物治疗的效益/风险
23、比不理想，即不良反应的危险性增加，必须用疗效确切且毒性最低的药物；剂量：生物利用度伴随年龄而增加，口服负荷剂量需降低。一般情况下，使用治疗指数低（安全性差）的药物时，老年人开始剂量约为成人的1/3-1/2；给药方案：多药合用、给药次数频繁及剂量变换会降低病人依从性，应尽量减少老年人用药的数目及用药次数，以增加依从性；药物价格：依赖固定收入的老年人的一项重大经济负担，注意与病人讨论选择，优先使用相对廉价药品。病人依从性：约40%的病人不遵医嘱服药，应做到处方指导明确，促进医患关系的融洽，让病人参与药物选择。,用药原则：（1）仔细阅读病历，区分疾病是否源于药物或药物不良反应；（2）用药应有合理的指
24、征；（3）小剂量开始治疗，增加剂量前需等至少3个药物半衰期，注意监测血药浓度；（4）警惕药物反应和相互作用，了解病人服用的其他药物；（5）简化治疗方案，设定合理的服药时间并减少服药次数。,5.老年人用药的原则：,6.老年人常用药物举例：,抗高血压药：利尿药和长效二氢吡啶类钙拮抗剂（如氨氯地平、非洛地平等）首选，后者可减少老年人心血管事件发生率，若伴心绞痛则更有效；但老年人心律失常、2型糖尿病和痛风发病率高，应注意药物带来的低血钾、高血糖及高尿酸血症；-受体阻断药治疗老年高血压受质疑，禁忌症包括慢阻肺和外周血管疾病；强效降压药如胍乙啶和米诺地尔通常不用。抗心律失常药：具有正常血清肌酐水平的老年病
25、人地高辛清除率降低50%，剂量须降低（0.125mg/d）并监测血清地高辛水平。,抗凝血药：老年人对华法林的敏感性增加，75岁老年人使用华法林易发生脑出血，需降低负荷剂量（7.5mg/d）和维持剂量（5mg/d）；抗帕金森病药：老年病人左旋多巴清除率降低，对直立性低血压和意识模糊反应敏感，建议早期使用多巴胺受体激动药并减少左旋多巴用量，从而避免和延缓并发症。,6.老年人常用药物举例：,精神病药：老年病人敏感性增加，抗精神病药的起始剂量约为成人剂量的1/4；躁狂病人常用锂盐治疗，而ACEI类和袢利尿药可增加锂中毒危险，尤其对于初用者；老年人对新型非典型性抗精神病药，如奥氮平耐受良好。镇静催眠药：老年人慎用长效苯二氮卓类，可出现体内蓄积和毒性增加，导致记忆力、智力损害和共济失调而发生跌倒和骨折；抗抑郁药：老年人对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的肝脏消除能力降低，起始剂量应减少为50%；,6.老年人常用药物举例：,降血糖药：磺脲类引起低血糖反应的风险随着年龄增加而增加。非甾体类抗炎药：可引起老年人不可逆性肾损伤，仅用于对乙酰氨基酚治疗无效时并监测血清肌酐水平；COX-2抑制剂对老年病人较安全。抗菌药：老年人抗菌药物的使用原则基本同年轻人，但必须考虑细菌生态学和肾功能降低的影响。,6.老年人常用药物举例：,
